Terapia neoadjuvante no câncer de mama triplo-negativo

O câncer de mama triplo-negativo (CMTN) é um dos subtipos mais agressivos e desafiadores da oncologia mamária. Sem receptores de estrogênio, progesterona ou HER2, ele não responde a hormonioterapia ou aos alvos moleculares tradicionais, deixando a quimioterapia como principal opção de escolha. O tratamento padrão inclui esquemas com antraciclinas – drogas eficazes, mas com toxicidade cardíaca e hematológica significativa, que podem comprometer a qualidade de vida das pacientes. 

A grande questão que este estudo aborda é: será que todas as pacientes precisam desses medicamentos tão tóxicos (as antraciclinas)? A resposta pode estar nos genes: o artigo investiga se é possível identificar, antes do tratamento, quais mulheres terão uma resposta excelente a esquemas sem antraciclinas, baseando-se no perfil de expressão gênica dos tumores. Isso não só reduziria efeitos colaterais desnecessários, mas também abriria caminho para tratamentos mais personalizados – um avanço crucial para um câncer conhecido por sua heterogeneidade e mau prognóstico. 

Método do estudo 

O estudo é parte do ensaio clínico WSG-ADAPT-TN, que testou dois regimes de quimioterapia neoadjuvante (pré-cirúrgica) sem antraciclinas em 336 pacientes com CMTN em estágio inicial. Desse total, 135 tiveram amostras de tumor analisadas por sequenciamento de RNA de transcriptoma completo, uma técnica que mapeia a atividade de mais de 20.000 genes. 

Como os dados foram analisados? 

– Divisão em coortes: As pacientes foram separadas em grupos de “treinamento” (67) e “validação” (68) para confirmar os achados. 

– Redes gênicas: usaram algoritmos para identificar vias biológicas associadas aos desfechos, como mecanismos imunes ou metabólicos. 

– Pontuação poligênica (PS): Criaram duas “notas” baseadas em conjuntos mínimos de genes preditivos para pCR (cinco genes) e iDFS (quato genes). 

Foco em dois desfechos: 

– Resposta patológica completa (pCR): Ausência de tumor visível após quimioterapia, que é um indicador de melhor sobrevida. 

– Sobrevida livre de doença invasiva (iDFS): tempo sem recorrência após tratamento. 

Pontos fortes do método utilizado: 

– Validação independente: Os resultados do grupo de treinamento foram testados no grupo de validação, evitando conclusões enviesadas. 

– Análise de redes: Não só genes individuais, mas como eles se conectam nas vias biológicas. 

As 135 participantes tinham CMTN em estágios I a III, com tumores maiores que 1 cm ou envolvimento linfonodal. Foram randomizadas para dois regimes: 

– Nab-paclitaxel + gemcitabina (70 pacientes): Taxano com um agente antimetabólico. 

– Nab-paclitaxel + carboplatina (65 pacientes): Taxano com platina, conhecido por danificar o DNA do tumor. 

Resultados preliminares 

A taxa de pCR global foi de 36,3%, mas variou entre os regimes: 24,3% no grupo gemcitabina vs. 49,2% no grupo carboplatina. 

Após cinco anos de acompanhamento houve 30 eventos de recorrência (17 no grupo gemcitabina, 13 no carboplatina). 

Limitação: Não há detalhes sobre idade, etnia ou comorbidades, fatores que podem influenciar na resposta ao tratamento. 

Resultados 

Imunidade como chave para a resposta (pCR). Redes gênicas: Tumores com alta atividade de genes relacionados à recrutamento imune (como IL15) e defesa antiviral tiveram maior chance de pCR. Esses genes sugerem um microambiente tumoral “quente” – inflamado e mais sensível à quimioterapia. 

– Pontuação poligênica (PS:pCR): cinco genes (incluindo APOBEC3C e UBN2) previram pCR com 83% de precisão (AUC-ROC). Pacientes com PS alta tiveram 67,7% de pCR vs. 10,8% na PS baixa – uma diferença dramática. 

• Metabolismo e sobrevida (iDFS). Redes gênicas: Vias metabólicas citoplasmáticas (não imunes) dominaram nos tumores com melhor iDFS. Isso indica que, após a quimioterapia, a capacidade residual do tumor de gerar energia pode determinar o risco de recorrência.

– Pontuação poligênica (PS:iDFS): quatro genes (como SPP1 e TIGIT) previram iDFS com 64% de precisão. Pacientes com PS favorável tiveram 79,5% de sobrevida em 5 anos vs. 55,0% no grupo desfavorável. 

• Comparação com outros estudos

Os achados ecoam pesquisas como KEYNOTE-522, que mostrou que tumores com assinaturas imunes respondem melhor à imunoterapia. 

Curiosamente, a PS:pCR teve desempenho semelhante ao esquema padrão com pembrolizumabe (67,7% vs. 64,8% de pCR), sugerindo que alguns pacientes podem não precisar de imunoterapia, que é um tratamento bastante caro e oneroso para o sistema de saúde, seja público ou privado.  

Conclusão e mensagem prática

Para oncologistas e pacientes: seleção de tratamento: A PS:pCR pode identificar pacientes com alta chance de cura sem antraciclinas. Por exemplo: uma paciente com PS alta poderia receber 12 semanas de carboplatina + taxano, evitando cardiotoxicidade das antraciclinas. Já uma com PS baixa poderia ser direcionada a regimes mais intensivos utilizando antraciclinas ou combinados com imunoterapia. 

– Monitoramento: A PS:iDFS sinaliza quem precisa de vigilância mais rigorosa após a cirurgia. 

Para a pesquisa: novos alvos terapêuticos: Genes como TIGIT (envolvido na exaustão de linfócitos) podem ser alvos para drogas experimentais. Vale testar se a PS:pCR prediz resposta a inibidores de checkpoint como pembrolizumabe. 

Limitações a superar são o tamanho da amostra, pois 135 pacientes é pouco para generalizar os resultados. Diversidade: Não sabemos se as assinaturas genéticas se aplicam a populações não europeias. Sequenciamento de RNA ainda é caro para uso rotineiro; é preciso desenvolver testes mais acessíveis. 

Conclusão e mensagem prática 

Este estudo é um marco na oncologia personalizada ao mostrar que o perfil genômico do tumor poderia guiar a escolha de quimioterapia menos tóxica, desafiando o paradigma “quanto mais forte e intenso, melhor”. Ainda há caminho pela frente – validação em estudos maiores, desenvolvimento de testes comerciais – mas a mensagem é clara: nem toda paciente com CMTN precisa sofrer com as antraciclinas. Com ferramentas como a PS: pCR, estamos mais perto de equilibrar eficácia e qualidade de vida no tratamento do câncer mais agressivo da mama.