Candidíase invasiva: desafios e perspectivas

Estima-se que as infecções fúngicas invasivas afetem em torno de 1 bilhão de pessoas no mundo todo, levando à cerca de 1,7 milhões de óbitos (SHARMA; VAZQUEZ, 2024). A epidemiologia dessas infecções mudou muito nas últimas duas décadas devido ao uso de profilaxia de amplo espectro, o que reduziu a prevalência de diversas espécies, aumentou a pressão seletiva contribuindo para o surgimento de patógenos anteriormente incomuns e que frequentemente são resistentes às classes de medicamentos habitualmente disponíveis (HOENIGL et al., 2021). Além disso, permitiu uma maior sobrevida de pacientes com fatores de risco tradicionais, como os portadores de neoplasias hematológicas, os neutropênicos, os transplantados de órgãos sólidos, e outros (HOENIGL et al., 2021; SHARMA; VAZQUEZ, 2024).  

O surgimento de fungos resistentes a medicamentos representa um problema de saúde pública significativo, pois as opções terapêuticas são limitadas e as infecções estão associadas a resultados desfavoráveis (HOENIGL et al., 2021). Nas últimas duas décadas houve uma mudança na predominância de infecções de cepas suscetíveis de C. albicans para espécies não suscetíveis de Candida não albicans (LOCKE et al., 2024; SHARMA; VAZQUEZ, 2024).  A resistência é definida como um crescimento fenotípico estável além do MIC, que pode ser registrado em um período de 24 a 72 horas e que não desaparecerá após passagens sucessivas em meios livres de medicamentos (HOENIGL et al., 2021).  

Ademais, alguns pacientes não respondem à terapia antifúngica apesar de o patógeno apresentar susceptibilidade ao agente utilizado, um conceito denominado tolerância (HOENIGL et al., 2021). A tolerância resulta de alterações genômicas, epigenômicas e fisiológicas instáveis. Essas alterações permitem que o fungo, uma vez exposto a um ambiente estressante (como àquele com medicamentos), empregue mecanismos transitórios que permitam que uma subpopulação de células cresça lentamente e sobreviva em concentrações de drogas além do MIC. Esse crescimento é lento e, assim, a medida de tolerância é avaliada a cada 48 horas. Ao contrário da resistência, essas alterações cromossômicas não são estáveis e tendem a desaparecerapós passagens progressivas em meios livres de drogas (HOENIGL et al., 2021).  

Espécies comensais de Candida (spp.) estão presentes na pele e mucosa em até 70% dos indivíduos saudáveis, mas a candidíase invasica (CI) pode ocorrer como uma infecção oportunista em indivíduos imunocomprometidos. No ambiente hospitalar, a CI e candidemia figuram entre as infecções fúngicas e de corrente sanguínea frequentemente observadas e estão associadas a elevadas morbimortalidade (LOCKE et al., 2024). Cinco espécies são as responsáveis pela maioria dos casos: C. albicans, Nakaseomyces glabratus (antigamente C. glabrata), Pichia kudriavzevii (C. krusei), C. tropicalis e C. parapsilosis. Vale destacar, ainda, C. auris pelo seu elevado potencial de transmissão nosocomial desde o seu surgimento (LOCKE et al., 2024; SHARMA; VAZQUEZ, 2024). A CI é tratada com antifúngicos sistêmicos, sendo as equinocandinas recomendadas como primeira linha pelas diretrizes (PAPPAS et al., 2016; SHARMA; VAZQUEZ, 2024).  

Apesar da necessidade de mais opções de antifúngicos, a última droga aprovada para tratamento de CI e candidemia foi a anidulafungina em 2007 (SHARMA; VAZQUEZ, 2024). Felizmente, uma série de novas classes está em fase avançada de desenvolvimento clínico e vale destacar entre elas a rezafungina, uma equinocandina de segunda geração com farmacocinética aprimorada. Essa droga foi aprovada em Março de 2023 pelo FDA (Food and Drug Administration) para uso em pacientes com mais de 18 anos que não tenham ou tenham alternativas limitadas no tratamento de candidemia e CI (SHARMA; VAZQUEZ, 2024).  

A rezafungina foi projetada para otimizar as propriedades farmacocinéticas evitando hepatotoxicidade ao reduzir sua degradação, enquanto mantém seu potencial antifúngico e o perfil de segurança da classe das equinocandinas (HOENIGL et al., 2021). Assim como as demais equinocandinas, a atividade fúngica da rezafungina se dá pela inibição da β-1,3-D-glucano sintase, o que resulta na desestabilização da parede celular do fungo (GARCIA-EFFRON, 2020; LOCKE et al., 2024).  

Essa droga é um análogo da anidulafungina, com uma alteração estrutural que resulta em uma meia-vida mais longa (aproximadamente 80 horas após a primeira dose e 150 horas após a segunda ou terceira dose) (SANDISON et al., 2017). Isso permite que a rezafungina seja administrada em intervalos prolongados, como uma vez por semana (HOENIGL et al., 2021; LOCKE et al., 2024). Além disso, a meia vida mais longa permite maior atividade antifúngica no início do tratamento, o que reduz a chance de surgirem mutações que conferem resistência ao gene FKS, principal origem de resistência das equinocandinas (LOCKE et al., 2024). Vale destacar que os estudos mostram que não há necessidade de ajuste pela função renal ou hepática, não causa alteração do intervalo QT e até o momento não há interação medicamentosa relevante (SHARMA; VAZQUEZ, 2024).  

A rezafungina demonstrou atividade contra uma ampla gama de isolados, incluindo Candida spp. resistente à azóis, requerendo menor exposição farmacocinética/farmacodinâmica que outras equinocandinas, o que permitiria o tratamento de alguns isolados com MICs elevados (LOCKE et al., 2024). Há também atividade in vitro contra Aspergillus spp e Pneumocystis jirovecii (SHARMA; VAZQUEZ, 2024). Ademais, o ensaio ReSTORE de fase 3, realizado com pacientes com candidemia e/ou IC, mostrou que o tratamento semanal com rezafungina foi não inferior ao tratamento diário com caspofungina ao analisar mortalidade por todas as causas no 30º dia e cura global no 14º dia, com um perfil de segurança semelhante (THOMPSON et al., 2023).  

Assim, diversos fatores relacionados a rezafungina chamam a atenção, como a possibilidade de administração semanal, o que facilitaria a desospitalização, reduziria complicações nosocomiais, infecções relacionadas ao uso de cateteres centrais, as readmissões devido a complicações no uso de antibioticoterapia parenteral ambulatorial, além de diminuir os custos ambulatoriais e aumentar a adesão dos pacientes ao tratamento. Além disso, a baixa interação medicamentosa e o fato de não haver necessidade de ajuste pela função renal e hepática é vantajosa nos casos complexos em que muitas vezes o paciente faz uso de polifarmácia. Especialmente nos casos de pacientes transplantados, em que os azóis apresentam diversas reações com as medicações imunossupressivas.