Candidíase invasiva

Estima-se que as infecções fúngicas invasivas afetem em torno de 1 bilhão de pessoas no mundo todo, levando a cerca de 1,7 milhão de óbitos.¹ A epidemiologia dessas infecções mudou muito nas últimas duas décadas devido ao uso de profilaxia de amplo espectro, o que reduziu a prevalência de diversas espécies, aumentou a pressão seletiva contribuindo para o surgimento de patógenos anteriormente incomuns e que frequentemente são resistentes aos azólicos habitualmente disponíveis.² Além disso, permitiu uma maior sobrevida de pacientes com fatores de risco tradicionais, como os portadores de neoplasias hematológicas, os neutropênicos, os transplantados de órgãos sólidos e outros.^1,2

O surgimento de fungos resistentes a medicamentos representa um problema de saúde pública significativo, pois as opções terapêuticas são limitadas e as infecções estão associadas a resultados desfavoráveis.² Nas últimas duas décadas houve uma mudança na predominância de infecções de cepas suscetíveis de C. albicans para espécies não suscetíveis de Candida não albicans.^2,3 A resistência é definida como um crescimento fenotípico estável além do MIC, que pode ser registrado em um período de 24 a 72 horas e que não desaparecerá após passagens sucessivas em meios livres de medicamentos.²

Ademais, alguns pacientes não respondem à terapia antifúngica apesar de o patógeno apresentar susceptibilidade ao agente utilizado, um conceito denominado tolerância.² A tolerância resulta de alterações genômicas, epigenômicas e fisiológicas instáveis. Essas alterações permitem que o fungo, uma vez exposto a um ambiente estressante (como àquele com medicamentos), empregue mecanismos transitórios que permitam que uma subpopulação de células cresça lentamente e sobreviva em concentrações de drogas além do MIC. Esse crescimento é lento e, assim, a medida de tolerância é avaliada a cada 48 horas. Ao contrário da resistência, essas alterações cromossômicas não são estáveis e tendem a desaparecer após passagens progressivas em meios livres de drogas.²

Espécies comensais de Candida (spp.) estão presentes na pele e mucosa em até 70% dos indivíduos saudáveis, mas a candidíase invasiva (CI) pode ocorrer como uma infecção oportunista em indivíduos imunocomprometidos. No ambiente hospitalar, a CI e candidemia figuram entre as infecções fúngicas e de corrente sanguínea frequentemente observadas e estão associadas a elevada morbimortalidade.³ Cinco espécies são as responsáveis pela maioria dos casos: C. albicans, Nakaseomyces glabratus (antigamente C. glabrata), Pichia kudriavzevii (C. krusei), C. tropicalis e C. parapsilosis. Vale destacar, ainda, C. auris pelo seu elevado potencial de transmissão nosocomial desde o seu surgimento.^1,3 A CI é tratada com antifúngicos sistêmicos, sendo as equinocandinas recomendadas como primeira linha pelas diretrizes.^1,3,4

Apesar da necessidade de mais opções de antifúngicos, a última droga aprovada para tratamento de CI e candidemia foi a anidulafungina em 2007.^1,3 Felizmente, algumas opções terapêuticas estão em fase de aprovação nos órgãos regulatórios mundialmente, dentre elas vale destacar a rezafungina, uma equinocandina de segunda geração com um perfil PK/PD diferenciado. A rezafungina recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em março de 2023,⁵ da Comissão Europeia (EMA) em dezembro de 2023⁶ e da Anvisa em 29 de abril de 2024.⁷

A rezafungina foi projetada para otimizar as propriedades farmacocinéticas ao reduzir sua degradação, enquanto mantém seu potencial antifúngico e o perfil de segurança da classe das equinocandinas.^2,8 Assim como as demais equinocandinas, a atividade fúngica da rezafungina se dá pela inibição da β-1,3-D-glucano sintase, o que resulta na desestabilização da parede celular do fungo, sendo, portanto, fungicida, ao contrário da classe dos azóis que são fungiestáticos.^3,8,9

Essa droga é um análogo da anidulafungina, com uma alteração estrutural que resulta em uma meia-vida mais longa (aproximadamente 130 horas).¹⁰ Isso permite que a rezafungina seja administrada em intervalos prolongados, uma vez por semana.^2,3 Além disso, a meia-vida mais longa, somada a dose inicial de ataque, permite maior atividade antifúngica no início do tratamento, o que reduz a chance de surgirem mutações que conferem resistência ao gene FKS, principal destino de resistência das equinocandinas.³ Vale destacar que os estudos mostram que não há necessidade de ajuste pela função renal, hepática, ou por idade e obesos, não causa alteração do intervalo QT e até o momento não há interação medicamentosa relevante.¹

A rezafungina demonstrou atividade contra uma ampla gama de isolados, incluindo Candida spp. resistente à azóis, requerendo menor exposição farmacocinética/farmacodinâmica que outras equinocandinas, o que permitiria o tratamento de alguns isolados com MICs elevados.³ Ela também demonstrou boa penetração intra-abdominal em modelos animais, o que é uma limitação importante de outras equinocandinas, as quais não apresentam boa penetração em tecidos abdominais e sítios profundos devido ao nível sérico mais baixo que atingem.¹¹ Ademais, o ensaio de fase 3, ReSTORE, realizado com pacientes com candidemia e/ou CI, mostrou que o tratamento semanal com rezafungina foi não inferior ao tratamento diário com caspofungina ao analisar mortalidade por todas as causas no 30º dia e cura global no 14º dia, com um perfil de segurança semelhante.¹² Vale destacar que esse mesmo estudo demonstrou tendência de benefício da primeira dose de ataque e meia-vida mais longa da rezafungina em comparação com a caspofungina no que se refere à erradicação micológica precoce no quinto dia de tratamento.¹²

Assim, diversos fatores relacionados a rezafungina chamam a atenção, como: meia-vida prolongada somada a dose de ataque que levam a alta exposição do fungo à medicação (AUC/MIC),^1,3 ação in vitro contra diversas espécies de Candida, incluindo Candida auris,^1,2,3 boa penetração tecidual em órgãos abdominais em estudos de modelo animal,⁵ possibilidade de uso semanal, erradicação micológica precoce, quando comparado à caspofungina e tendência de liberação antecipada de leito de UTI.^1,2,3 A possibilidade de administração semanal facilita a desospitalização, reduz complicações nosocomiais, infecções relacionadas ao uso de cateteres centrais, as readmissões devido a complicações no uso de antibioticoterapia parenteral ambulatorial, além de diminuir os custos ambulatoriais e aumentar a adesão dos pacientes ao tratamento.^1,2,3 Além disso, a baixa interação medicamentosa e o fato de não haver necessidade de ajuste pela função renal e hepática são vantajosos nos casos complexos em que muitas vezes o paciente faz uso de polifarmácia.^1,3 Isso inclui os casos de pacientes transplantados, em que os azóis apresentam diversas interações com as medicações imunossupressoras.

Código de aprovação: BR-RZF-2400049

Data de preparo: Julho de 2024

 

Informações do patrocinador

Acesse a bula completa de REZZAYO® aqui:

REZZAYO® é uma marca registrada da Napp Pharmaceutical Group Limited, uma empresa da rede Mundipharma

CONTRAINDICAÇÃO: hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes listados na composição.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: Não foram observadas interações medicamentosas clinicamente relevantes.