Paracetamol na gestação: risco de autismo e TDAH reavaliado

Contexto clínico e controvérsias regulatórias sobre a segurança pré-natal 

O paracetamol na gestação é historicamente reconhecido como o analgésico e antipirético de primeira linha durante o período gravídico. Apresentando perfil farmacológico derivado do para-aminofenol, o fármaco atua com fraca atividade anti-inflamatória, porém sem os riscos teratogênicos ou as complicações cardiovasculares e renais associados aos anti-inflamatórios não esteroides convencionais. Estima-se que mais de 50% das gestantes no mundo sejam expostas ao medicamento. Contudo, nas últimas décadas, investigações epidemiológicas de grande porte, como a coorte norueguesa MoBa e a coorte dinamarquesa de nascimentos, sugeriram possíveis aumentos no risco de autismo e de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) na prole exposta intrauterinamente. 

Esses relatórios epidemiológicos motivaram declarações controversas de autoridades de saúde e revisões regulatórias. Enquanto pronunciamentos governamentais nos Estados Unidos sugeriram cautela extrema no uso do fármaco, órgãos como a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA) e a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) reafirmaram que não existem evidências causais conclusivas que justifiquem alterar as recomendações de prescrição. Diante desse cenário de incerteza clínica, pesquisadores conduziram uma abrangente revisão guarda-chuva combinada a uma meta-metanálise para avaliar rigorosamente a consistência científica dessa associação.

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Análise guarda-chuva e critérios de elegibilidade para avaliação do paracetamol pré-natal 

Devidamente registrado no banco PROSPERO sob o código CRD420251243790, o trabalho seguiu os preceitos do Cochrane Handbook e da diretriz PRISMA 2020. Os autores executaram buscas sistemáticas em seis bases de dados — PubMed, Embase, Scopus, Cochrane Library, LILACS e Web of Science — englobando publicações até novembro de 2025. A pergunta PECO estruturada definiu como população as gestantes e seus recém-nascidos; como exposição, o uso pré-natal de paracetamol; como comparador, a ausência de exposição; e como desfecho, o diagnóstico confirmado de autismo ou TDAH em crianças. 

Foram incluídas sete revisões sistemáticas com metanálise, abrangendo mais de 3 milhões de indivíduos. Como havia uma sobreposição muito alta dos estudos primários entre as revisões (25,4%, segundo o GROOVE), foram realizadas meta-metanálises independentes, utilizando modelos de efeitos aleatórios e ponderação pelo inverso da variância. A qualidade metodológica das revisões foi avaliada pelo AMSTAR 2, e o risco de viés dos estudos primários, pelo ROBINS-E. As análises foram realizadas em três níveis: sem restrições, com restrições parciais conforme a qualidade dos estudos e incluindo apenas estudos de alta confiança. 

Atenuação dos riscos de transtornos do neurodesenvolvimento em modelos ajustados 

Nos modelos sintéticos não restritos, a exposição pré-natal ao paracetamol apresentou pequenas associações estatísticas com o risco de autismo (risco relativo de 1,17; IC 95% 1,15-1,20) e de TDAH (risco relativo de 1,29; IC 95% 1,24-1,33). Todavia, a aplicação de filtros de rigor metodológico alterou profundamente esses achados. Bérard e colaboradores, em 2025, observaram que a associação com o autismo perdeu significância estatística, apresentando risco relativo de 1,10 (IC 95% 0,98-1,24). A síntese dos estudos primários com baixo risco de viés apontou efeito marginal de 1,05 (IC 95% 1,02-1,08). 

Para o desfecho de TDAH, o modelo totalmente restrito mostrou redução do efeito para risco relativo de 1,16 (IC 95% 1,05-1,29), enquanto os estudos primários de baixo risco de viés resultaram em risco relativo de 1,17 (IC 95% 1,04-1,31). Os autores demonstraram que as estimativas elevadas em pesquisas anteriores decorriam de viés de amostragem, mensuração imprecisa da exposição e, sobretudo, confundimento por indicação, ou seja, condições maternas subjacentes, como febre, infecções e dor crônica, que elevavam simultaneamente o consumo do medicamento e o risco neurocomportamental. Além disso, análises epidemiológicas recentes baseadas em estudos entre irmãos (como a coorte sueca com 2,48 milhões de crianças) evidenciaram que, ao neutralizar o confundimento genético e ambiental familiar, a associação tendeu à nulidade. 

Conduta clínica no atendimento pré-natal: o que fazer na prática diária? 

Na rotina médica diária, este estudo fornece subsídio científico definitivo para a tomada de decisão clínica. O médico não deve hesitar em prescrever o fármaco quando houver indicação clara de dor ou febre durante a gravidez. A febre materna não tratada durante o desenvolvimento fetal associa-se comprovadamente a complicações gestacionais e malformações, representando um risco sensivelmente maior do que o uso medicamentoso controlado. 

A conduta recomendada permanece a de utilizar o paracetamol na gestação na menor dose terapeuticamente eficaz, com o menor número de tomadas diárias e pela menor duração possível. O profissional de saúde pode tranquilizar gestantes e familiares, reforçando que os dados epidemiológicos mais rigorosos não confirmam relação de causalidade entre o tratamento sintomático indicado e o surgimento de autismo ou TDAH na criança. 

Este artigo foi elaborado com auxílio de IA e revisado pela equipe médica do Portal Afya.