Tirzepatida - Visão Geral

Os análogos de GLP-1 vêm mudando o tratamento de diversas condições nos últimos anos, como diabetes do tipo 2 (DM2) e obesidade. Seu benefício vem sendo demonstrado inclusive em situações específicas como em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e sobrepeso e insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada (ICFEp). Impressionantemente, outra droga vem ganhando espaço neste cenário, a tirzepatida, que é um análogo dual, não apenas do receptor de GLP-1, mas também do receptor de GIP, agindo por um mecanismo adicional. Esta medicação vem mostrando resultados consistentes, com reduções de hemoglobina glicada (A1C) e de peso em estudos contra placebo e até mesmo quando comparada à semaglutida 1mg. [1-8]

A tirzepatida é uma medicação injetável, de uso semanal. Como descrito anteriormente, essa medicação é um agonista dual de GLP-1 e de GIP. A ação no receptor de GLP-1 leva ao estímulo da secreção de insulina em resposta à hiperglicemia, suprimindo a secreção de glucagon em estados de hiper ou euglicemia, levando ao atraso do esvaziamento gástrico e causando redução do apetite. Por sua vez, a ação agonista do receptor de GIP tem ação complementar, pois, além de promover secreção de insulina em situações de hiperglicemia, regula o glucagon de maneira dependente da glicose. Isso significa que em situações de hiperglicemia, a secreção de insulina leva à redução do glucagon, mas em situações de euglicemia ou hipoglicemia, a secreção de glucagon é estimulada. Diversas hipóteses de potenciais mecanismos adicionais pelos quais o agonismo dual GIP/GLP-1 poderia trazer benefícios foram feitas, e estudos buscando atingir desfechos clínicos foram desenhados. [7, 9]

Em relação a redução de hemoglobina glicada, este benefício foi demonstrado nos estudos SURPASS-1 e SURPASS-2. No SURPASS-1, a medicação foi testada contra placebo, e foram avaliadas doses de 5mg, 10mg e 15mg. No seguimento de 40 semanas, a tirzepatida foi capaz de reduzir a hemoglobina glicada em 1,87-2,07%, levando 87-92% dos pacientes a uma glicada < 7%. Já no SURPASS-2, o grupo comparação foi a semaglutida na dose de 1mg. As doses de tirzepatida foram as mesmas usadas no SURPASS-1 (5mg, 10mg e 15mg), e todos os pacientes estavam em uso de metformina. A tirzepatida foi capaz de reduzir a hemoglobina glicada de forma mais intensa do que a semaglutida 1mg, sendo que a redução no grupo intervenção foi de 2,01-2,30%, contra 1,86% no grupo semaglutida 1mg. [6,7]

Em termos de perda de peso, os estudos SURPASS-1 e SURPASS-2 também demonstraram grande potencial da tirzepatida. No primeiro, a medicação levou a perdas ponderais de 7-9,5kg, enquanto no segundo a tirzepatida trouxe reduções de 7,6-11,2kg (contra 5,7kg no grupo semaglutida 1mg), com mais pacientes atingindo metas categóricas de redução de pelo menos 5% e 10% do peso corporal. Por sua vez, o estudo SURMOUNT-1 foi o que buscou avaliar a tirzepatida no tratamento da obesidade, incluindo pacientes com IMC ≥ 30kg/m² ou ≥ 27kg/m² com pelo menos uma comorbidade relacionada ao sobrepeso. Os pacientes incluídos tinham IMC médio de 38kg/m², e tiveram redução média em 72 semanas de 15-20,9% (doses de 5-15mg), contra 3,1% no grupo placebo. [6-8]

Além dos benefícios em A1C e peso, a tirzepatida mostrou reduzir eventos em pacientes com obesidade e insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada (ICFEp). O estudo SUMMIT incluiu, basicamente, pacientes com ICFEp e obesidade, e os randomizou para tirzepatida versus semaglutida 1mg. O estudo buscou avaliar se haveria redução de eventos cardiovasculares e/ou melhora de qualidade de vida. Não houve redução de mortalidade neste estudo, mas houve redução de eventos relacionados a piora da IC, principalmente às custas de redução de hospitalização por piora dos sintomas. Em relação à qualidade de vida, um desfecho difícil de aferir, houve ganho superior ao placebo em um questionário específico para este fim (KCCQ-CSS). [10] Analisando desfechos secundários, foram observados benefícios cardiometabólicos no SURMOUNT-1. Comparando os grupos tirzepatida em conjunto contra placebo, houve redução de pressão arterial sistólica (7,2 mmHg vs 1 mmHg) e de triglicerídeos (24,8 vs 5,6 mg/dL), por exemplo. [8]

Em relação à segurança e efeitos colaterais, é consistente a presença de efeitos colaterais gastrointestinais. Estes costumam estar relacionados à fase de titulação da medicação, e costumam ser leves a moderados. Alguns pacientes têm efeitos colaterais que os levam a suspender a medicação, mas estes são a minoria dos casos. No estudo SURMOUNT-1, por exemplo, o tratamento foi suspenso por efeitos colaterais em 4,3-7,1% dos pacientes (contra 2,6% no grupo placebo) e no estudo SUMMIT o tratamento foi suspenso por eventos adversos em 6,3% no grupo tirzepatida (sendo que, destes, 4,1% eram gastrointestinais) e 1,4% no grupo placebo. Já no SURPASS-2, o tratamento foi suspenso por eventos adversos em 6%, 8,5% e 8,5% nos grupos tirzepatida 5mg, 10mg e 15mg, contra 4,1% no grupo semaglutida 1mg. [7,8,10]

Ainda sobre a segurança da medicação, eventos como hipoglicemia grave e eventos pancreáticos não parecem ser frequentes nos estudos citados. Por exemplo, no SURPASS-1, não houve hipoglicemia grave e nem casos adjudicados de pancreatite. No SURPASS-2 houveram apenas 2 casos de hipoglicemia grave (0,2% no grupo tirzepatida 5mg e 0,2% no grupo tirzepatida 15mg), e houve recuperação em ambos os casos, que inclusive completaram o seguimento do estudo. Também no SURPASS-2, houveram poucos casos de pancreatite (0,4% nos grupos tirzepatida 10mg e 15mg e 0,6% no grupo semaglutida). Carcinoma medular de tireoide não foi visto nem no SURPASS-1 e nem no SURPASS-2. Outro evento adverso digno de nota são reações cutâneas no local da administração, as quais podem ocorrer, mas não são tão comuns (2-3% dos pacientes no SURPASS-1, até 4,5% no SURPASS-2 e até 5,7% no SURMOUNT-1). [6-8]

Em termos práticos, as doses utilizadas nos estudos variou de 5mg a 15mg e a dose é titulada lentamente. Tanto nos SURPASS 1 e 2 como no SURMOUNT-1, a dose foi iniciada em 2,5mg, por via subcutânea, 1 vez na semana, e aumentada em incrementos de 2,5mg a cada 4 semanas. Devem-se observar efeitos colaterais e, para tentar reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais, algumas estratégias são sugeridas, como titulação correta da dose, refeições menores e mais frequentes e evitar alimentos que precipitam os sintomas. [6-8] Somando todas as informações, a tirzepatida tem potencial de ser uma medicação bastante útil no tratamento de pacientes com diabetes e pacientes com obesidade.

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