Novos anticoagulantes orais (NOACS): comparativo das drogas disponíveis no Brasil

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A necessidade do controle dos distúrbios trombóticos impulsionou o surgimento de medicamentos que de alguma forma bloqueavam ou inibiam alguma via da cascata de coagulação. Na primeira metade do século XX esta jornada teve início com a descoberta da heparina por McLean et al em 1916, sendo pela primeira vez utilizada no tratamento da trombose pós-cirúrgica em 1936. Em 1920, o cientista Henrik Dam descobriu a vitamina K e verificou que a sua ausência provocava uma doença hemorrágica em pintainhos, os quais evidenciavam níveis plasmáticos reduzidos de protrombina. Link, em 1939, sintetizou o dicumarol e uma série de congêneres antagonistas da vitamina K (AVK), o mais potente dos quais denominou de varfarina, cujo primeiro uso clínico data de 1955. Em 1999, a varfarina foi o 11º fármaco mais prescrito nos EUA¹. Por curiosidade o nome é derivado da sigla WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) + – arin (derivado da palavra coumadin)².

Após meio século de uso mundial dos AVK, ficou claro para todos as várias limitações deste grupo de droga: grande variabilidade individual, com necessidade frequente de monitorização do seu efeito, interferência notória com alimentação e com vários medicamentos comumente utilizados na prática diária; finalmente surgiram os novos anticoagulantes orais (NOACS) – sigla do inglês.

A primeira droga lançada foi o etexilato de dabigatrana (Pradaxa®), pró-fármaco que, após conversão no princípio ativo, se liga de maneira direta e reversível à trombina ativada (Fator IIa). Seu início de ação ocorre 2 h após a administração e sua meia-vida é de 12-17 h. Foi lançado no Brasil em 2011 com base nos dados do estudo RE-LY (ensaio clínico de não inferioridade que comparou duas doses da dabigatrana 110 mg e 150 mg. A dose de 110 mg foi não inferior e a de 150 mg foi superior a varfarina na prevenção de AVC. Ambas as doses tiverem uma menor taxa de sangramento para o sistema nervoso central).

Dabigatrana é eficaz para tratar injúria miocárdica após cirurgias não cardíacas

Os outros três NOACS já disponíveis no Brasil – Rivaroxabana (Xarelto®), Apixabana (Eliquis®) e Edoxabana (Lixiana®) – são inibidores diretos do fator X ativado (FXa), citados na ordem de liberação no nosso país. Teoricamente, a inibição do fator FXa proporciona um mecanismo mais eficiente de controlar a formação de fibrina do que a inibição do fator FIIa (a supressão de uma molécula de FXa pode resultar numa redução da atividade da trombina 100 vezes superior à conseguida pela inibição de uma molécula de FIIa)³.

A rivaroxabana tem um rápido início de ação com uma dose-resposta previsível e alta biodisponibilidade, não exige o monitoramento da coagulação e também possui pouco potencial de interação com alimentos e outros medicamentos, sendo administrada em uma dose única de um comprimido, uma vez ao dia.  O medicamento foi aprovado pela Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para a redução do risco de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial com a dose de 20 mg uma vez ao dia (ou 15 mg uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada a grave), prevenção (cirurgia ortopédica) e tratamento de trombose venosa profunda (TVP).

Rivaroxabana eficaz no tromboembolismo venoso em pacientes com câncer

A apixabana é indicado na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho, e também para reduzir o risco de AVC, embolia sistêmica e óbito em pacientes com fibrilação atrial não-valvular. A dose de 2.5 mg 2x ao dia e 5 mg 2x ao dia é utilizada para prevenção de TVP e de AVC e embolia sistêmica, respectivamente.

Apixabana: bom perfil de segurança para pacientes com doença renal

A edoxabana foi aprovada no Brasil este ano (2018) pela ANVISA, mas já estava liberada desde 2011 no Japão e 2015 nos Estados Unidos. São comprimidos revestidos de 15 mg, 30 mg e 60 mg. A dose habitual para prevenção de TVP e AVC é de 60 mg 1x ao dia. Disfunção renal leve a moderada ou pessoas < 60 kg devem utilizar 30 mg 1x ao dia.

Abaixo segue um comparativo das drogas citadas em formato de tabelas para facilitar o entendimento:

Tabela 1. Propriedades farmacológicas dos NOACS aprovados no Brasil (2018)

Medicação	Inibição alvo	Pico de ação e Meia-vida	Antídoto	Dose e Posologia	Interação	Eliminação
Dabigatrana (Pradaxa®)	Trombina	1 – 3h e 12 – 17h	Idarucizumabe (Praxbind) 5g	150mg 2x (110 mg 2x)*	Rifampicina Quinidina Amiodarona	80% Renal 20% Hepática
Rivaroxabana (Xarelto®)	FXa	2 – 4h e 7 – 13h	Em estudo	20 mg 1x	Cetoconazol Ritonavir Rifampicina	35% Renal 65% Hepática
Apixabana (Eliquis®)	FXa	1 – 3h e 9 – 14h	Em estudo	5 mg 2x	Cetoconazol Ritonavir Rifampicina	25% Renal 75% Hepática
Edoxabana (Lixiana®)	FXa	1 – 2 h e 10 – 14 h	Em estudo	60 mg 1x (30 mg 1x)**	Ciclosporina Cetoconazol	35% Renal 65% Hepática

*ClCr > 30 mg/dL. Para ClCr 15-30 mg/dL 75 mg 2x. Dose ajustada de 110 mg 2x para idosos ≥ 80 anos; FXa = Fator X ativado;
**ClCr 15 – 50 mg/dL ou Peso ≤ 60 kg ou inibidores da glicoproteína-P;

Tabela 2. Dose ajustada para função renal dos NOACS aprovados no Brasil (2018)

Medicação	Clearance de Creatinina
Dabigatrana (Pradaxa®)	>30 mg/dL: 150 mg 12-12h 15 – 30 mg/dl: 75 mg 12-12h < 15 mg/dL: não usar
Rivaroxabana (Xarelto®)	> 50 mg/dL: 20 mg 24-24h 15 – 50 mg/dL: 15 mg 24-24h < 15 mg/dL: não usar
Apixabana (Eliquis®)	>30 mg/dL ou estável em diálise: 5 mg 12-12h 15 – 29 mg/dl: 2.5 mg 12-12h < 15 mg/dL: não usar
Edoxabana (Lixiana®)	50 – 95 mg/dL: 60 mg 24-24h 15 – 50 mg/dL: 30 mg 24-24h < 15 mg/dL ou > 95 mg/dL: não usar

*Utilizar o método de Cockcroft-Gault; a droga preferencial pelo FDA para pacientes com disfunção renal moderada é a apixabana.

Tabela 3. Eficácia e Segurança dos NOACS vs varfarina em FA não valvar

Desfecho	Dabigatrana 110 mg (Pradaxa®)	Dabigatrana 150 mg (Pradaxa®)	Rivaroxabana 20 mg (Xarelto®)	Apixabana 5 mg (Eliquis®)	Edoxabana 60 mg (Lixiana®)
AVCi*	Não inferior	Superior	Não inferior	Não inferior	Não inferior
AVCi ou Embolia	Não inferior	Superior	Não inferior	Superior	Não inferior
Hemorragia Intracraniana	Superior	Superior	Superior	Superior	Superior
Sangramento Maior	Superior	Similar	Similar	Superior	Superior

*AVCi = Acidente vascular cerebral isquêmico; FA = Fibrilação atrial.

Tabela 4. Eficácia e Segurança dos NOACS vs Varfarina em TEV/TEP

Desfecho	Dabigatrana 150 mg (Pradaxa®)	Rivaroxabana (Xarelto®)	Apixabana (Eliquis®)	Edoxabana 60 mg (Lixiana®)
TEV aguda*	Não inferior	Não inferior	Não inferior	Não inferior
Sangramento Maior	Similar	Superior**	Superior***	Similar

* TEV = Trombose endovenosa;
** – 1.1% vs 2.2% (RR 0.49; 95% CI, 0.31 to 0.79; P=0.003) favorecendo a rivaroxabana no estudo EINSTEIN-PE.
*** – 0.6% vs 1.8% (RR 0.31; 95% CI, 0.17 – 0.55; P<0.001) favorecendo a apixabana no estudo AMPLIFY;

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Referências:

1. Shapiro S (2003) Treating thrombosis in the 21st century. N Engl J Med 349:1762-1764
2. Pirmohamed M. Warfarin: almost 60 years old and still causing problems. British Journal of Clinical Pharmacology. 2006;62(5):509-511.
3. Alexander J, Singh K (2005) Inhibition of factor Xa: a potential target for the development of new anticoagulants. Am J Cardiovasc Drugs 5:279-290.
4. Nielsen P., Lane D.A., Rasmussen L.H., et al.(2015) Renal function and non-vitamin K oral anticoagulants in comparison with warfarin on safety and efficacy outcomes in atrial fibrillation patients: a systemic review and meta-regression analysis. Clin Res Cardiol 104:418–429.
5. RP Giugliano, CT Ruff, E Braunwald, et al.Once-daily edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med, 369 (2013), pp. 2093-2104
6. CB Granger, JH Alexander, JJ McMurray, et al., the ARISTOTLE Committees and InvestigatorsApixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation
7. MR Patel, KW Mahaffey, J Garg, et al., the ROCKET AF InvestigatorsRivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 365 (2011), pp. 883-891
8. SJ Connolly, MD Ezekowitz, S Yusuf, et al., the RE-LY Steering Committee and InvestigatorsDabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 361 (2009), pp. 1139-1151