Agomelatina: evidências clínicas comparativas com outros antidepressivos

O transtorno depressivo maior (TDM) é um dos transtornos psiquiátricos mais prevalentes, debilitantes e onerosos, em adultos, em todo o mundo. O TDM está associado ao comprometimento funcional significativo, alta morbidade e mortalidade. A Organização Mundial da Saúde (OMS) relatou que o TDM é a principal causa de incapacidade no mundo¹.

O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) apresenta uma prevalência ao longo da vida de 6,2% e está associado ao aumento da utilização da assistência médica e redução da qualidade de vida e do funcionamento². O TAG e o transtorno depressivo maior (TDM) fazem parte de um grande grupo de transtornos psiquiátricos prevalentes e frequentemente comórbidos. Ambos os transtornos estão associados a perdas globais de saúde muito significativas e a sintomas incapacitantes, comprometimento social e ocupacional, risco aumentado de suicídio e taxas supostamente baixas de resposta ao tratamento³.

Embora intervenções farmacológicas e não farmacológicas estejam disponíveis para o tratamento do TDM e TAG, antidepressivos com mecanismos diferentes são um marco no progresso do tratamento¹.

Mecanismo de ação da agomelatina

A agomelatina é o primeiro antidepressivo a atuar nos receptores melatoninérgicos MT1 e MT2 e no receptor 5-HT2C, com modo de ação único. Sem impacto nos níveis de serotonina, a agomelatina oferece uma nova abordagem para lidar com transtorno depressivo maior (TDM) e transtorno de ansiedade generalizada (TAG).⁴

Estudos mostraram que a agomelatina pode aumentar significativamente a eficiência do sono, reduzindo a latência e melhorando a qualidade subjetiva. Ao mesmo tempo, melhora o funcionamento diurno, o ciclo circadiano de repouso-atividade e reduz a sonolência diurna, quando comparado com Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) e Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN)^5,6.

Estudos comparativos na população pediátrica

Foi realizado um ensaio clínico, duplo cego, randomizado, multicêntrico, com grupos paralelos, com 12 semanas de duração e 396 participantes, comparando o uso de agomelatina 10 mg, 25 mg, placebo e fluoxetina para tratamento de transtorno depressivo maior em crianças e adolescentes. Os resultados mostraram uma resposta terapêutica superior ao placebo com o uso de agomelatina 25 mg e equivalente à fluoxetina, tornando a agomelatina uma nova opção terapêutica para os pacientes pediátricos. Não houve questões de segurança inesperadas com o uso da agomelatina⁷.

Estudos comparativos na população adulta

Um estudo duplo-cego de 12 semanas, com 523 participantes, avaliou a eficácia da agomelatina (25-50 mg/dia) no tratamento de pacientes com TAG grave, usando escitalopram (10-20 mg) como comparador ativo. Ambos os tratamentos foram associados a uma diminuição clinicamente significativa na pontuação total da Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) na semana 12. A agomelatina foi melhor tolerada com menor incidência de eventos adversos quando comparada ao escitalopram. Os autores desse estudo concluíram que a agomelatina e o escitalopram são igualmente eficazes no tratamento de pacientes com TAG com sintomas graves⁸.

Em um estudo duplo-cego de 24 semanas e 363 participantes, avaliando a eficácia e tolerabilidade da agomelatina e escitalopram na depressão, sono subjetivo e experiências emocionais em pacientes com transtorno depressivo maior moderado a grave, a agomelatina e o escitalopram melhoraram similarmente os sintomas depressivos. A “sensação de bem-estar ao acordar” foi significativamente melhor com a agomelatina do que com o escitalopram, bem como em pacientes com queixas mais intensas de sono, a qualidade de sono e a sensação ao acordar também foram significativamente melhores com a agomelatina. O embotamento afetivo foi menos frequente com agomelatina do que com escitalopram (28% dos pacientes com agomelatina vs. 60% com escitalopram sentiram que suas emoções não tinham intensidade e 16% dos pacientes com agomelatina vs. 53% com escitalopram sentiram que as coisas com as quais se importavam antes da doença não pareciam mais importantes, p=0,024).  O perfil de tolerabilidade da agomelatina foi considerado superior ao do escitalopram. O estudo concluiu, assim, que a agomelatina exibe benefícios clínicos adicionais de longo prazo na qualidade do sono-vigília e nas experiências emocionais em relação ao escitalopram no tratamento da depressão⁹.

Em estudos comparativos diretos com venlafaxina e sertralina no transtorno depressivo maior, houve evidências de vantagens precoces (em 1-2 semanas) e sustentadas (em 6 meses) para a agomelatina. Além das evidências de eficácia precoce, a agomelatina também restaurou padrões de sono-vigília perturbados no início do tratamento. No grupo de agomelatina, não houve evidência de disfunção sexual induzida por antidepressivos, ganho de peso ou sintomas emergentes de descontinuação. A agomelatina demonstrou uma gama de propriedades, como ausência de efeito colateral sexual, ganho de peso e sintomas de descontinuação, que sugerem que ela poderia oferecer vantagens sobre os tratamentos atuais para transtorno depressivo maior^10,11.

Uma metanálise envolveu quatro estudos comparativos: agomelatina versus fluoxetina, sertralina e (duas vezes) escitalopram a longo prazo¹². Na última avaliação pós-linha de base no período de tratamento de 24 semanas, a pontuação final HAM-D-17 foi significativamente menor em pacientes tratados com agomelatina do que em pacientes tratados com fluoxetina, sertralina e escitalopram (ISRS), bem como no grupo total de pacientes com depressão grave (p = 0,014 e 0,040, respectivamente). As taxas de resposta HAM-D, no final de 24 semanas, foram significativamente maiores em pacientes tratados com agomelatina do que em pacientes tratados com ISRS, bem como no grupo total de pacientes com depressão grave (p = 0,031 e 0,048, respectivamente). As taxas de remissão HAM-D no final de 24 semanas foram numericamente, mas não significativamente, maiores em pacientes tratados com agomelatina do que em pacientes tratados com ISRS. As pontuações finais CGI-I foram significativamente menores para agomelatina. A resposta CGI-I, assim como as taxas de remissão, foram numericamente maiores em pacientes tratados com agomelatina, sem significância estatística. A porcentagem de pacientes com pelo menos um evento adverso emergente que levou à descontinuação do tratamento foi de 9,4% em pacientes tratados com ISRS e 6,6% em pacientes tratados com agomelatina (p = 0,065)¹². A presente análise conjunta mostra que, do ponto de vista clínico, a agomelatina é pelo menos tão eficaz quanto os ISRS investigados, com uma tendência a menos interrupções devido a eventos adversos¹².

A anedonia é um sintoma do TDM difícil de tratar, pois evidências acumuladas mostraram que os atuais tratamentos antidepressivos de primeira linha, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), têm eficácia limitada no tratamento da anedonia e no processamento de recompensas^13,14. Em um estudo piloto de grupo paralelo, aberto, de oito semanas, com 60 participantes, comparando o efeito de venlafaxina XR e agomelatina sobre anedonia em pacientes com transtorno depressivo maior, a agomelatina demonstrou eficácia significativamente maior e eficácia antidepressiva semelhante¹⁵. Em outro estudo aberto, de oito semanas, com 30 pacientes que apresentavam transtorno depressivo maior, foi observada uma redução da anedonia estatisticamente significante a partir da primeira semana¹⁶.

Conclusão

A agomelatina é o primeiro antidepressivo a atuar nos receptores melatoninérgicos MT1 e MT2 e no receptor 5-HT2C, com modo de ação único. Sem impacto nos níveis de serotonina, oferece uma nova abordagem para lidar com TDM e TAG. Apresenta um perfil de efeitos adversos favorável, sem aumento de peso ou alteração sexual, com melhora da qualidade do sono e adesão sustentada ao tratamento em comparação a outros antidepressivos. A agomelatina está indicada em pacientes pediátricos acima de 12 anos em casos de episódios moderados a graves do transtorno depressivo maior, tendo se mostrado, na dose de 25 mg, equivalente à fluoxetina^7,17.