Diagnóstico precoce da hipofosfatasia: quando e como investigar?

A hipofosfatasia (HPP) é uma desordem genética incomum, na qual mutações no gene da fosfatase alcalina (ALPL) provocam uma diminuição significativa da atividade da fosfatase alcalina não específica de tecido (TNSALP ou FAL). Apesar de ser uma condição sistêmica, as manifestações clínicas da HPP são mais evidentes nos ossos, dentes, músculos e no sistema nervoso central (SNC)¹. Trata-se de um erro inato do metabolismo² cujo espectro clínico varia de formas graves, com deformidades esqueléticas acentuadas, dificuldades respiratórias e convulsões, até formas muito leves, com início na idade adulta e poucos sinais visíveis. Embora a baixa atividade da FAL possa sugerir o diagnóstico, o desconhecimento da condição entre profissionais de saúde e a ausência de diretrizes específicas contribuem para o atraso do reconhecimento da HPP¹.

A HPP pode ser herdada de forma autossômica dominante ou recessiva. As formas mais leves podem ser transmitidas tanto por herança dominante quanto recessiva, sendo a forma dominante a mais frequente. Por outro lado, a herança autossômica recessiva está relacionada às formas mais graves da doença. Sendo assim, pelo menos um dos pais precisa carregar mutações no gene ALPL para que o paciente desenvolva a doença, o que destaca a importância de considerar o histórico familiar dessa condição³.

Falhas no crescimento, deformidades ósseas e alterações semelhantes ao raquitismo são algumas das manifestações comumente relatadas da doença em crianças, de acordo com evidências recentes do Registro Global de HPP. Esses dados reforçam que os distúrbios de hipomineralização podem afetar negativamente a zona dos condrócitos hipertrofiados da placa de crescimento. Portanto, o crescimento infantil nestes pacientes tem sido frequentemente sugerido como um indicador de saúde geral e de carga da doença, ressaltando a relevância de um diagnóstico precoce⁴. Ademais, a HPP pode cursar com alterações da marcha e de força muscular, disfunção respiratória, desnutrição, podendo ocasionar dor e impactar na qualidade de vida do paciente⁵. O tratamento com alfa-asfotase mostrou melhorar os desfechos clínicos e a qualidade de vida de pacientes com HPP, mas especula-se que melhores desfechos podem resultar de um diagnóstico mais rápido e preciso⁶. Diante de tais complexidades, o presente texto foi redigido para guiar o pediatra na investigação desta enfermidade.

Diagnóstico

Na prática clínica, o diagnóstico de HPP é desafiador devido à sua baixa prevalência e à significativa semelhança fenotípica com outras condições mais frequentes⁷. No entanto, pode ser estabelecido por meio da combinação de características clínicas, laboratoriais e radiográficas sugestivas e/ou testes genéticos⁸.

Manifestações clínicas

Algumas manifestações clínicas atuam como pistas diagnósticas para a presença de HPP: condrocalcinose, cor ou formato anormal do dente, entesopatias com calcificação dos locais de inserção dos tendões e ligamentos, fraturas com má cicatrização, fraturas recorrentes, marcha anormal, nefrocalcinose, perda precoce de dentes primários (com a raiz intacta) e presença de dor musculoesquelética⁹.

Níveis da FAL

O diagnóstico de HPP é baseado em sinais, sintomas e complicações associadas à doença, com confirmação através de níveis persistentemente baixos de fosfatase alcalina ajustados para idade e sexo. Todavia, é necessário excluir outras causas de baixos níveis de FAL, como o uso de medicamentos anti reabsortivos, excesso de vitamina D e quimioterapia, bem como hipoparatireoidismo e hipotireoidismo. Em crianças, distúrbios que afetam o crescimento linear também podem resultar em níveis reduzidos de FAL, sendo crucial comparar esses níveis com valores de referência adequados para idade e sexo⁹.

Há dois aspectos importantes quanto aos níveis de FAL a serem considerados especificamente na forma juvenil da doença:

• O nível de FAL tende a ser inversamente proporcional à gravidade da HPP: quanto mais grave o quadro, menor o nível de FAL. Alguns pacientes podem apresentar níveis de FAL apenas moderadamente baixos, o que pode passar despercebido em exames de rotina, já que os médicos geralmente costumam dar mais atenção a níveis elevados;
• Os níveis de FAL aumentam gradualmente durante a infância e a aproximação da puberdade, tanto em crianças com HPP quanto em crianças saudáveis. Contudo, na HPP, esses valores permanecem abaixo dos valores esperados para crianças da mesma idade e sexo, o que torna essencial o uso de intervalos de referência apropriados¹⁰.

Substratos naturais da FAL

Em análises laboratoriais, o acúmulo de substratos naturais da FAL, como pirofosfato inorgânico (PPi), piridoxal 5-fosfato (PLP) e fosfetanolamina (PEA), pode ser detectado no sangue e na urina. No entanto, a dosagem desses substratos não é comumente realizada na maioria dos países. A maioria dos pacientes com HPP apresenta excreção urinária aumentada de PPi, embora esse achado seja menos evidente nas formas mais leves da doença. Níveis elevados de PEA no sangue e na urina não são específicos para HPP, enquanto o PLP elevado é um marcador mais específico, com valores que se correlacionam com a gravidade da condição¹⁰.

Cálcio e fosfato

Os níveis séricos de cálcio e fosfato podem, frequentemente, ser elevados nas formas iniciais da HPP. Os níveis de cálcio urinário também podem estar aumentados¹¹.

Vitamina D e paratormônio (PTH)

Em geral, os níveis de vitamina D e de PTH estão dentro das faixas normais¹¹.

Exames de imagem

As radiografias desempenham um papel importante na avaliação de pacientes com suspeita de HPP, podendo revelar características associadas ao raquitismo ou craniossinostose em crianças. Além disso, podem identificar fraturas e pseudofraturas, típicas da osteomalácia, e atraso na cicatrização de fraturas, frequentemente nos metatarsos. Também é possível observar condrocalcinose com depósitos de pirofosfato de cálcio nas articulações, como joelhos, punhos e quadris. As pseudofraturas podem ser analisadas com mais detalhes por meio de tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou cintilografia óssea com radionuclídeos. Por fim, a ultrassonografia renal é útil para detectar a presença de nefrolitíase ou nefrocalcinose⁹.

Testes genéticos para diagnóstico molecular

O diagnóstico molecular de HPP pode ser confirmado identificando uma das seguintes condições em testes genéticos: variantes bialélicas de perda de função no gene ALPL ou uma variante heterozigótica de ALPL com efeito dominante-negativo. O teste pode envolver sequenciamento do ALPL ou um painel de múltiplos genes, dependendo do fenótipo. Se o fenótipo é distintivo, testes direcionados a genes são geralmente suficientes; caso contrário, testes genômicos abrangentes, como o sequenciamento do exoma, podem ser mais adequados. Testes adicionais para excluir variantes de significado incerto e outras condições genéticas também podem ser necessários⁸.

Khan et al. destacam que a análise genética do gene ALPL e de outros genes relacionados, como COL1A1 e COL1A2, é essencial para confirmar o diagnóstico de HPP, podendo ser realizada por “Sequenciamento de Próxima Geração” ou testes adicionais para exclusão/duplicação. A tecnologia atual detecta cerca de 95% das mutações conhecidas⁹.

Por outro lado, há autores que postulam que, diante de uma clara suspeita clínica por meio das manifestações clínicas em combinação com resultados de exames laboratoriais e/ou de imagem, um estudo genético não seria substancial para o diagnóstico de HPP. De todo modo, essa informação é crucial para que padrões hereditários e o risco de recorrência sejam documentados, assim como para o auxílio no  diagnóstico pré-natal¹¹.

É relevante lembrar que, atualmente, foram descritas mais de 400 mutações diferentes no gene ALPL¹¹.

Quando encaminhar a um especialista?

Por apresentar um amplo espectro de manifestações, muitos pacientes com HPP acabam sendo encaminhados inicialmente a outras especialidades médicas (como pneumologia e ortopedia, por exemplo) e a dentistas antes que um diagnóstico preciso seja obtido. Portanto, é extremamente importante que diferentes especialistas se familiarizem com as principais manifestações clínicas da doença¹². É importante o encaminhamento ao geneticista em casos de identificação pré-natal, história familiar e aconselhamento genético. Entretanto, os pediatras devem estar cientes do potencial de transmissão vertical da HPP nas famílias e adaptar estratégias de avaliação de risco e aconselhamento para melhores desfechos desta condição¹³.