Uso de lecanemabe na Doença de Alzheimer em fase inicial: evidências e segurança

Introdução

A Doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva caracterizada pelo acúmulo cerebral de peptídeos β-amiloide (Aβ), disfunção sináptica, neuroinflamação e perda neuronal progressiva.¹ O estágio inicial sintomático da doença compreende o Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) e a demência leve por DA, fases em que os déficits cognitivos são clinicamente detectáveis, mas ainda coexistem com relativa preservação funcional.^2,3 Essas são as únicas populações para as quais as terapias modificadoras de doença atualmente disponíveis, incluindo o lecanemabe, demonstraram benefício clínico e indicação formal.⁴

Essa fase é considerada crítica do ponto de vista terapêutico, uma vez que uma proporção significativa desses indivíduos evolui para estágios mais avançados da doença ao longo dos anos subsequentes, e intervenções instituídas precocemente apresentam maior probabilidade de modificar a trajetória clínica e funcional.^1,4

Com o envelhecimento progressivo da população mundial, a incidência da DA aumenta substancialmente, configurando um desafio crescente para os sistemas de saúde e para a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares.⁵ Apesar de décadas de investigação científica, os tratamentos disponíveis até recentemente tinham caráter predominantemente sintomático, com impacto limitado na progressão da neurodegeneração.⁶

Nesse contexto, o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença, especialmente aquelas direcionadas à via amiloide, tornou-se uma prioridade na pesquisa clínica contemporânea, impulsionando a introdução de anticorpos monoclonais com potencial de interferir nos mecanismos fisiopatológicos subjacentes à DA.^1,7

O objetivo deste artigo é apoiar a tomada de decisão clínica no manejo de pacientes adultos com diagnóstico clínico de comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve devido à Doença de Alzheimer, por meio de uma síntese crítica e baseada em evidências recentes sobre diagnóstico, critérios de elegibilidade, mecanismos de ação, desfechos clínicos e perfil de segurança da terapia modificadora de doença atualmente disponível.

Integração clínica e biomarcadores

A avaliação de pacientes com queixas cognitivas deve integrar anamnese detalhada, exame neurológico, avaliação neuropsicológica formal e métodos de neuroimagem estrutural, com o objetivo de excluir causas potencialmente reversíveis de comprometimento cognitivo. Quando disponíveis e clinicamente indicados, biomarcadores específicos desempenham papel central no diagnóstico etiológico, incluindo tomografia por emissão de pósitrons (PET) amiloide ou tau, análise do líquor (razões Aβ42/Aβ40 e p-tau) e, mais recentemente, biomarcadores plasmáticos, como p-tau217 e p-tau181, que demonstram boa acurácia para detecção de amiloidose e taupatia.^2,8

Embora a disponibilidade desses exames varie amplamente entre regiões e sistemas de saúde, o uso de biomarcadores tornou-se fundamental para decisões terapêuticas dirigidas na prática clínica contemporânea, particularmente no contexto das terapias modificadoras de doença indicadas para a DA inicial sintomática.^2,9

Manejo não farmacológico e prevenção

Intervenções não farmacológicas permanecem pilares essenciais do cuidado em todas as fases da DA. Estratégias multimodais, incluindo controle rigoroso de fatores de risco cardiovascular (hipertensão arterial, diabetes e obesidade), estímulo à prática regular de atividade física, estimulação cognitiva, dieta saudável, cessação do tabagismo, regulação do sono e suporte psicossocial demonstraram impacto relevante na redução do risco de demência e na desaceleração do declínio funcional.³

Evidências consolidadas provenientes de grandes revisões e do relatório da Lancet Commission 2024 reforçam que a modificação de fatores de risco e o cuidado integrado devem ser implementados precocemente, idealmente desde o diagnóstico inicial.³

Tratamentos sintomáticos

As terapias farmacológicas tradicionais para DA concentram-se principalmente na inibição da acetilcolinesterase e no antagonismo dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Embora esses tratamentos possam proporcionar melhora sintomática modesta ou estabilização temporária, seu impacto na progressão da doença é limitado, não interferindo de forma significativa nos processos neurodegenerativos subjacentes.⁶

Essa limitação terapêutica reforça a necessidade de abordagens que atuem diretamente nos mecanismos fisiopatológicos da DA, como o acúmulo e a toxicidade do β-amiloide.⁶

Terapias modificadoras de doença: base fisiopatológica

O papel central do β-amiloide na patogênese da DA fundamenta a hipótese da cascata amiloide, segundo a qual o acúmulo e a agregação de Aβ representam eventos iniciais que desencadeiam uma sequência de alterações patológicas envolvendo neuroinflamação, disfunção sináptica, deposição de tau e perda neuronal progressiva.^1,10

Evidências experimentais e neuropatológicas indicam que formas solúveis intermediárias do Aβ, como oligômeros e protofibrilas, apresentam elevada neurotoxicidade e correlação mais estreita com o comprometimento cognitivo do que as placas amiloides insolúveis maduras.^11-13 Estudos pré-clínicos demonstraram que a remoção dessas espécies solúveis está associada à recuperação parcial da morfologia neurítica e à melhora da função sináptica, sustentando o racional terapêutico para anticorpos direcionados a esses agregados intermediários.^12,13

Lecanemabe: mecanismo de ação

O lecanemabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga com alta afinidade às protofibrilas solúveis de β-amiloide, agregados intermediários considerados altamente neurotóxicos e implicados precocemente na fisiopatologia da DA.^14,15 Diferentemente de anticorpos que se ligam predominantemente às placas maduras, o lecanemabe prioriza formas solúveis e biologicamente ativas do Aβ, característica que pode contribuir para seu perfil de eficácia observado em estágios iniciais sintomáticos da doença.^14-16

A ligação do lecanemabe ao Aβ forma um complexo reconhecido por receptores Fc da micróglia, promovendo fagocitose e depuração imunomediada do amiloide. Esse processo resulta em redução progressiva da carga amiloide cerebral, consistentemente demonstrada por PET amiloide nos ensaios clínicos, além de efeitos indiretos sobre neuroinflamação, disfunção sináptica e progressão da patologia tau.^16-18

Ressalta-se que o lecanemabe não reverte a neurodegeneração estabelecida, mas pode retardar a progressão clínica da doença quando iniciado precocemente, em pacientes com CCL ou demência leve devido à DA.¹⁶

Os anticorpos monoclonais (mAbs) aducanumabe, lecanemabe, donanemabe e   gantenerumabe, direcionados ao Aβ, foram desenvolvidos e testados em ensaios clínicos.¹⁵ Embora o aducanumabe, o lecanemabe e o gantenerumabe tenham como alvo principal agregados pequenos e difusíveis de Aβ, em vez de espécies monoméricas e insolúveis, o lecanemabe demonstrou, entre esses três mAbs, os melhores resultados em ensaios clínicos em termos de depuração de Aβ e desempenho cognitivo.¹⁵

É fundamental destacar que o lecanemabe não está indicado para indivíduos cognitivamente normais com biomarcadores positivos (fase pré-clínica), nem para pacientes com demência moderada ou avançada, uma vez que a eficácia clínica e a segurança nesses estágios não foram estabelecidas em ensaios clínicos controlados.^14,16,19

Evidência clínica de eficácia

Um estudo randomizado, duplo-cego, de fase 2b demonstrou que o lecanemabe promoveu redução dependente da dose da carga amiloide cerebral, associada a sinais de benefício clínico em desfechos cognitivos compostos, estabelecendo a base para os estudos de fase 3.²⁰

O ensaio CLARITY-AD, estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, incluiu 1.795 participantes com diagnóstico clínico de comprometimento cognitivo leve ou demência leve devido à Doença de Alzheimer. Após 18 meses, o tratamento com lecanemabe resultou em desaceleração estatisticamente significativa do declínio cognitivo e funcional, avaliada principalmente pela escala Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR–SB). Diferenças favoráveis também foram observadas em desfechos secundários, incluindo ADCOMS, ADAS-Cog14 e ADCS-MCI-ADL.^16,21

Critérios de elegibilidade

Com base nos ensaios clínicos, nas recomendações de uso apropriado e nas aprovações regulatórias, o lecanemabe é indicado exclusivamente para pacientes adultos com diagnóstico clínico de comprometimento cognitivo leve (CCL ou demência leve por Doença de Alzheimer, correspondendo ao espectro da DA inicial sintomática avaliada nos estudos pivotais.^21,22

Os critérios clínicos mais utilizados incluem CDR global de 0,5 ou 1, CDR–Sum of Boxes entre 0,5 e 8 e Mini-Mental State Examination (MMSE) entre 22 e ^14,16 A confirmação de patologia amiloide cerebral por PET amiloide positivo ou análise de líquor compatível é indispensável, não sendo recomendado o uso do lecanemabe na ausência de biomarcador positivo, mesmo diante de quadro clínico sugestivo.^2,22

Monitorização pré e durante o tratamento

Antes do início da terapia, é obrigatória a realização de ressonância magnética (RM) de crânio recente, com o objetivo de identificar fatores de risco para anormalidades relacionadas ao amiloide (ARIA). Os critérios radiológicos de exclusão mais frequentemente adotados incluem a presença de mais de quatro micro-hemorragias cerebrais, hemorragia intracerebral prévia maior que 1 cm, sinais extensos de angiopatia amiloide cerebral e outras lesões vasculares relevantes.^21,22

A avaliação do genótipo ApoE ε4 não é obrigatória, mas é recomendada, uma vez que esse fator genético está associado a maior risco de ARIA, especialmente entre homozigotos.²² O teste deve ser oferecido no contexto do consentimento informado, contribuindo para estratificação de risco e planejamento da monitorização.²² Durante o tratamento, recomenda-se RM seriada (tipicamente antes da 5ª, 7ª e 14ª infusões), monitorização clínica ativa e suspensão temporária ou definitiva do tratamento conforme a gravidade das alterações ^14,22

Perfil de segurança

As ARIAs representam os eventos adversos mais relevantes associados ao lecanemabe. Edema (ARIA-E) ocorre predominantemente nos primeiros meses de tratamento, frequentemente assintomático; quando sintomático, pode manifestar-se por cefaleia, confusão, tontura, náuseas e alterações visuais.²¹ As micro-hemorragias por depósitos de hemossiderina (ARIA-H) são, em geral, assintomáticas e detectadas por RM.²¹

No estudo CLARITY-AD, a incidência de ARIA-E foi aproximadamente 12–13% no grupo lecanemabe, em comparação com cerca de 2% no grupo placebo, enquanto ARIA-H ocorreu em aproximadamente 17% versus 9%, respectivamente, sendo os eventos sintomáticos minoria.^16,20,21 O risco é maior em portadores do alelo ApoE ε4, especialmente homozigotos, e pode ser influenciado por idade avançada e uso de anticoagulação plena.^16,22,23

Uso no mundo real

O lecanemabe apresenta diferenciais clínicos relevantes entre as terapias antiamiloide atualmente disponíveis. Seu regime de tratamento contínuo, com administração regular ao longo do tempo, favorece a organização e a previsibilidade da rotina dos centros de infusão, reduzindo incertezas relacionadas a: interrupção, reinício ou redefinição da estratégia terapêutica, aspecto particularmente importante no manejo da doença.¹⁴

Ele demonstra um perfil de segurança mais manejável, com incidência global de ARIA inferior à observada em alguns anticorpos anti-Aβ previamente estudados, e com padrão temporal mais previsível, concentrado nos primeiros meses de tratamento, o que permite monitorização estruturada e protocolos claros de manejo clínico-radiológico.²⁰

Sua aplicabilidade clínica está bem definida no espectro da Doença de Alzheimer inicial sintomática, abrangendo pacientes com CCL e demência leve, com critérios de elegibilidade claramente estabelecidos nos ensaios clínicos e recomendações de uso apropriado.^14,16 Adicionalmente, o desenvolvimento de formulações subcutâneas de anticorpos antiamiloide, já em avaliação regulatória e uso aprovado em alguns contextos em outros países, reforça a perspectiva de maior conveniência, escalabilidade e acessibilidade do tratamento no médio prazo, sem modificar os princípios de segurança e seleção de pacientes estabelecidos nos ensaios clínicos.^14,16

Considerações finais

As evidências atuais reforçam que o diagnóstico precoce da DA é elemento central da prática clínica contemporânea, permitindo a identificação de pacientes em estágios iniciais sintomáticos, nos quais terapias modificadoras de doença podem oferecer maior benefício potencial.^1,3

Com base nos dados disponíveis, o lecanemabe demonstra benefícios clínicos modestos, porém estatisticamente significativos, exclusivamente em pacientes com comprometimento cognitivo leve e demência leve devido à Doença de Alzheimer, com perfil de segurança previsível quando criteriosamente selecionados e monitorados.^21,22

A utilização do lecanemabe fora desse espectro clínico não é respaldada por evidência científica atual e não deve ser recomendada na prática ^14,16,21,22

Persistem lacunas importantes, incluindo a ausência de ensaios controlados em populações com multimorbidade significativa, neuropatologia mista e seguimento de longo prazo. O debate sobre custo-benefício deverá continuar, sendo provável que avanços em biomarcadores plasmáticos, estratégias combinadas e abordagens personalizadas desempenhem papel crescente na prática neurológica nos próximos anos.^3,22