Terapias estabilizadoras da transtirretina na amiloidose ATTR com polineuropatia

A Amiloidose por transtirretina com polineuropatia é uma neuropatia hereditária, com mais de 150 mutações identificadas no gene da transtirretina (TTR). O tipo variante (ATTRv), também conhecido como tipo hereditário ou familiar, está relacionado ao comprometimento nos nervos periféricos (polineuropatia).¹

Nos nervos periféricos, o acometimento é principalmente nas fibras nervosas de pequeno calibre (perda axonal de fibras com pouca mielina ou amielinicas). Desta forma, o quadro clínico se justifica como uma polineuropatia com comprometimento de sensibilidade térmica e dolorosa precoce e disautonomia até uma polineuropatia sensitivo-motora completa com fraqueza, atrofia e perda da capacidade deambulatória.^2,3

A TTR é uma proteína tetramérica solúvel sintetizada e secretada pelo fígado. Ela é responsável pelo transporte de diversas moléculas, incluindo a tiroxina e a vitamina A. Uma alteração conformacional ocorre na TTR por anormalidade genética na ATTRv, levando à desestabilização e à dissociação em monômeros. Esses monômeros se dobram incorretamente e se depositam no espaço extracelular como fibrilas amiloides insolúveis, principalmente nos nervos periféricos, prejudicando seu funcionamento normal.³

Anteriormente, o tratamento era principalmente de suporte. O transplante de fígado surgiu na década de 90 como uma esperança de cura. A primeira série de transplantes de fígado ortotópicos mostrou uma diminuição na carga amiloide e melhora dos sintomas em alguns pacientes. No entanto, estudos subsequentes mostraram que os resultados não foram bons em pacientes idosos e naqueles que estavam desnutridos e/ou tinham uma doença avançada e/ou tinham mutação não Val30Met.⁴ Contudo, o prognóstico está melhorando com a disponibilidade de terapias direcionadas, incluindo estabilizadores de TTR (Tafamidis e diflunisal).^4,5

O Tafamidis, um estabilizador seletivo da TTR, liga-se, com cooperatividade negativa, aos dois sítios de ligação da tiroxina na forma tetrâmera nativa de TTR, prevenindo a dissociação em monômeros, que é a etapa limitante da velocidade no processo amiloidogênico. A inibição da dissociação do tetrâmero da TTR justifica o uso de Tafamidis para retardar a progressão da doença em pacientes com ATTR-PN.⁶

Um estudo de Fase II/III do Tafamidis, FX-005, avaliou a eficácia e a segurança do Tafamidis (20mg uma vez ao dia) em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico internacional, controlado por placebo, de 18 meses, que incluiu 128 pacientes. As medidas de desfecho primário foram o Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) e o Norfolk QOL-DN em 18 meses. As medidas de desfecho secundário foram escores compostos de funções de fibras grandes e pequenas e o IMC modificado. Apesar da limitação para demonstrar significância estatística nos resultados primários, a totalidade dos resultados demonstrou o potencial do Tafamidis para retardar a deterioração neurológica e manter o estado nutricional.⁷

Posteriormente, um estudo aberto (FX-006) inscreveu os remanescentes do FX-005 (20 mg/dia), mostrando que os benefícios do Tafamidis foram sustentados por 30 meses. Além disso, os pacientes que estavam no braço placebo no FX-005 continuaram a progredir mais rápido após começar a tomar Tafamidis, e o início da droga em pacientes com neuropatia periférica leve proporcionou um benefício mais sustentado, mostrando que o seu início precoce foi associado a melhor resposta e resultado. Estudos adicionais mostraram que o Tafamidis proporcionou atraso de longo prazo (até 6 anos) na deterioração neurológica e no estado nutricional em pacientes Val30Met.⁴

Em pacientes que carregam essa mutação, o Tafamidis diminuiu o risco de mortalidade em comparação com pacientes não tratados em 91% em pacientes de início precoce e em 82% em pacientes de início tardio. A probabilidade de sobrevida em 10 anos para pacientes em Tafamidis e não tratados foi de 96 e 72%, respectivamente, em pacientes de início precoce, e 92 e 49%, respectivamente, em pacientes de início tardio.⁴

Foi aprovado pela Agência Nacional de Saúde (ANVISA) para o tratamento de Amiloidose por transtirretina com polineuropatia incorporado ao nosso Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar polineuropatia ATTRv.⁴

Outra medicação estabilizadora TTR não seletiva é o Diflunisal, um medicamento anti-inflamatório não esteroide (AINE) desenvolvido há mais de 30 anos.⁴ O estudo de Fase II/III do Diflunisal foi um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico internacional, controlado por placebo, de 24 meses, que incluiu 130 pacientes com mutações Val30Met e não Val30Met, em todos os estágios. Os desfechos primários foram estabilização no Neuropathy Impairment Score mais sete testes neurofisiológicos. Após 2 anos, o Diflunisal demonstrou reduzir a progressão da doença.^4,8 Embora o estudo não tenha mostrado altas taxas de efeitos colaterais no grupo Diflunisal, há uma séria preocupação sobre os efeitos de longo prazo deste AINE nos rins, coração e trato gastrointestinal.⁴

O diagnóstico precoce é fundamental devido à recente disponibilidade de tratamento direcionado, que é mais eficaz quando instituído no início do curso da doença. O atraso no diagnóstico e tratamento ocorre principalmente devido ao conhecimento fragmentado entre os profissionais de saúde em relação à doença. Uma equipe interprofissional é fundamental para diagnosticar, controlar os sintomas, iniciar precocemente a medicação e gerenciar os efeitos adversos.^4,9

Em resumo, o Tafamidis representa um avanço importante no manejo da Amiloidose por transtirretina com polineuropatia. Sua capacidade de estabilizar a TTR e prevenir a formação de depósitos amiloides é um marco na abordagem terapêutica dessa condição, com forte impacto na qualidade de vida. O tratamento precoce pode prevenir complicações severas, permitindo que os pacientes mantenham sua autonomia e reduzam a necessidade de intervenções médicas mais agressivas, oferecendo esperança para muitos pacientes e suas famílias.

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