Neurossarcoidose: definição e novo consenso dos critérios diagnósticos

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Apresentações típicas de sarcoidose permitem rápido diagnóstico em uma proporção substancial de indivíduos; apesar disso, o diagnóstico pode ser dificultado por manifestações clínicas incomuns ou condições mimetizadoras. Essa dificuldade é particularmente evidente na neurossarcoidose (NS) e, apesar de numerosas publicações, nenhuma definição consensual existe e nenhuma perspectiva de consenso aborda os pré-requisitos para estabelecer um diagnóstico.

Desse modo, o Consensus Consortium Neurosarcoidosis Group se estabeleceu a partir da necessidade de desenvolver critérios diagnósticos para NS, melhorar o atendimento clínico e apoiar a pesquisa, na concepção de ensaios clínicos. Este grupo revisou a literatura disponível (PubMed) de 1º de janeiro de 2007 a 1º de outubro de 2017, cujo resultado final foi submetido à Associação Mundial de Sarcoidose e Outras Desordens Granulomatosas e publicado online no JAMA Neurology em Agosto de 2018.

Definição prévia da sarcoidose:

Em 1999, a American Thoracic Society, a European Respiratory Society e a Associação Mundial de Sarcoidose e Outros Distúrbios Granulomatosos definiram a sarcoidose como um “transtorno multissistêmico de causa desconhecida”, cujo diagnóstico é estabelecido quando os achados clinico-radiológicos são apoiados por evidências histológicas de granulomas não caseosos, sendo excluídos os granulomas de causas conhecidas e sarcoide local.

A declaração conjunta enfatiza que a “A lesão característica da sarcoidose é discreta, compacta e com granulomas não caseosos de células epitelioides. Os granulomas das células epitelioides consistem em fagócitos mononucleares altamente diferenciados e linfócitos. Células gigantes podem conter inclusões citoplasmáticas, como corpos de asteroides e corpos de Schaumann. A porção central do granuloma consiste predominantemente linfócitos CD4 +, enquanto os linfócitos CD8 + estão presentes na zona periférica. (…) Granulomas podem ocasionalmente exibir necrose coagulativa focal [fibrinoide].”

O diagnóstico diferencial inclui:

• Infecções e doenças inflamatórias, como tuberculose;
• Estados de imunodeficiência;
• Neoplasias, como linfoma;
• Reações a corpos estranhos e certos elementos (silicose).

ATENÇÃO: Avaliar o paciente quanto a causas infecciosas é crítico. Sobretudo se houver necrose caseosa, todo esforço deve ser feito para identificar causa infecciosa.

Para o diagnóstico, se houver evidência clínica de inflamação do sistema nervoso consistente com NS e prova patológica de sarcoidose em outro sistema orgânico, assume-se que o processo patológico é o mesmo, MAS isso não é necessariamente verdade em todos os casos.

Porém, quando há SARCIODOSE EXCLUSIVAMENTE DO SISTEMA NERVOSO, as questões pertinentes para esses pacientes são:

(1) um único órgão acometido representa a sarcoidose, que envolve caracteristicamente múltiplos órgãos;
(2) os tecidos extraneurais são subclinicamente envolvidos ou o distúrbio espontaneamente se resolveu ou;
(3) um distúrbio neurológico granulomatoso específico do órgão, distinto da sarcoidose, existe. Além disso, NS pode anunciar sarcoidose sistêmica e imunossupressores para NS podem tornar difícil a subsequente demonstração de doença sistêmica.

Devido aos desafios acima mencionados, propõe-se uma abordagem pragmática. Definindo que o grau de certeza diagnóstica pode servir como um importante lembrete para reconsiderar o diagnóstico em intervalos regulares, particularmente na ausência de resposta terapêutica.

Avaliação e diagnóstico de sarcoidose e neurossarcoidose

Em quase 50% dos pacientes com suspeita de sarcoidose, os sintomas neurológicos representam a primeira manifestação definidora da doença.

Pulmão, linfadenopatia intratorácica, olho e pele estão frequentemente envolvidos no processo inflamatório; assim, atenção deve ser direcionada a esses locais. Biópsia tecidual de um sítio não neural relativamente seguro e acessível é recomendado para estabelecimento de diagnóstico patológico definitivo. A biópsia é especialmente importante para pacientes para os quais a imunossupressão a longo prazo deve ser logo iniciada.

(1) Achados do LCR: apesar de inespecíficos, a análise do líquido cefalorraquidiano deve ser considerada em casos de suspeita de NS para (1) estabelecer a presença de inflamação intratecal e (2) descartar processos infecciosos e neoplásicos. As principais alterações são:

• A pressão de abertura do LCR pode ser elevada.
• Anormalidades frequentes incluem pleocitose com predomínio de mononucleares, proteína elevada, glicose baixa, elevado índice de IgG e bandas oligoclonais.
• PCRs virais (vírus herpes simplex, VVZ, CMV, EBV); PCR para microbactérias; culturas fúngicas e bacterianas devem ser obtidas.
• Determinação da atividade da ECA no LCR é controversa; tem baixa especificidade e sensibilidade e adiciona pouco para a certeza do diagnóstico.
• O LCR é normal em aproximadamente 30% dos indivíduos com NS.

(2) Biomarcadores: uma variedade de biomarcadores, mais comumente enzima conversora de angiotensina, tem sido utilizado para o diagnóstico de sarcoidose; no entanto, o teste não é suficientemente específico e sensível tanto no soro como no LCR para ser de uso rotineiro. A lisozima sérica está aumentada em pacientes com sarcoidose pulmonar em um subgrupo de pacientes com NS, mas a sensibilidade e especificidade não é útil para o diagnóstico.

(3) Imagem do tórax:

• Anormal em 90% dos casos. Se a suspeita de sarcoidose for alta e a radiografia de tórax é normal, tomografia computadorizada de tórax de alta resolução, de preferência com contraste, deve ser realizada.
  • Se houver linfadenopatia mediastinal ou hilar, biópsia transbrônquica dirigida por ultrassonografia, biópsia endoscópica dirigida por ultrassonografia, ou a mediastinoscopia podem ser usadas para obter tecido para exame histológico.

(4) Detecção de sarcoidose extrapulmonar:

• Quando os resultados da TC do tórax são normais, a cintilografia com Gálio ou, preferencialmente, PET CT FDG pode ser útil para detectar lesões extratorácicas sarcoidose sistêmica.
• Este último parece ter maior resolução espacial e melhor sensibilidade que o gálio, especialmente para detectar o envolvimento de linfonodos, e tem sido o exame de eleição nestes casos.

Resumo da abordagem geral ao paciente

• RM crânio e/ou cervical, torácica e lombar com e sem gadolínio, dependendo da apresentação clínica.
• Abrangente análise do LCR é geralmente indicada. Se houver contraindicações para realizar estes testes, a confiança diagnóstica é reduzida sem exame histopatológico do SNC.
• Se acometimento do SNP, eletroneuromiografia é indicado e biópsia de nervo ou músculo é recomendada.
• A avaliação diagnóstica deve ser guiada pelos sintomas e achados do exame físico do paciente.
• Se o paciente é suspeito de ter doença oculta, recomendamos no mínimo, que o paciente seja submetido a um exame ocular, TC de tórax de alta resolução e PET CT FDG de corpo inteiro. Os últimos 2 exames são particularmente úteis sugerindo um local de biópsia, mas precisa haver um índice alto o suficiente de suspeição de sarcoidose para justificar a exposição à radiação e custo de tais testes.
• Exames de sangue a serem considerados incluem hemograma completo, perfis hepáticos e renais, cálcio e CPK.
• Atividade da ECA, PCR e receptor de interleucina-2 atualmente não têm valor comprovado no diagnóstico ou tratamento NS, embora possam ser clinicamente informativos em alguns indivíduos.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PROPOSTOS para NEUROSSARCOIDOSE do Sistema Nervoso Central e do Sistema Nervoso Periférico:

Possível:

1. A apresentação clínica e avaliação diagnóstica sugerem neurossarcoidose, conforme definido pelas manifestações clínicas e achados de RM, LCR, e / ou ENMG típicos de inflamação granulomatosa do sistema nervoso e após rigorosa exclusão de outras causas.
2. Não há confirmação patológica de doença granulomatosa.

Provável:

1. A apresentação clínica e avaliação diagnóstica sugerem neurossarcoidose, conforme definido pelas manifestações clínicas e achados de RM, LCR, e / ou ENMG típicos de inflamação granulomatosa do sistema nervoso e após rigorosa exclusão de outras causas.
2. Há confirmação patológica de granulomatose sistêmica compatível com sarcoidose.

Definido:

1. A apresentação clínica e avaliação diagnóstica sugerem neurossarcoidose, conforme definido pelas manifestações clínicas e achados de RM, LCR, e / ou ENMG típicos de inflamação granulomatosa do sistema nervoso e após rigorosa exclusão de outras causas.
2. A patologia do sistema nervoso é consistente com a neurossarcoidose.

(a) A sarcoidose extraneural é evidente.
(b) Nenhuma sarcoidose extraneural é evidente (sarcoidose do SNC isolada).

Take-home messages

– Os critérios diagnósticos propostos são projetados para focar as investigações no SN com a maior precisão possível, reconhecendo que múltiplas vias fisiopatológicas podem levar às manifestações clínicas atualmente denominamos NS.

– A sugestão de testes obrigatórios é difícil devido à diversidade de apresentações de NS e o grande número de possibilidades alternativas. No entanto, um princípio fundamental é a exclusão da infecção e neoplasia maligna antes de se estabelecer o diagnóstico.

– Três categorias de certeza diagnóstica são propostas para enfatizar a necessidade de o clínico manter uma mente aberta para alternar diagnósticos com base no curso clínico e resposta ao tratamento.

– Os pacientes que preenchem os critérios para qualquer uma das categorias de diagnóstico será tratado como NS. Entretanto, para pacientes com predição de curso progressivo ou recaída, para quem a longo prazo o tratamento imunossupressor é planejado, sugere-se que, no mínimo, tecido extraneural seja obtido para exame sempre que possível.

– À medida que a patogênese da sarcoidose e NS é melhor definida e biomarcadores mais precisos são identificados, os critérios diagnósticos propostos deverão ser atualizados e modificados.

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Referências:

• Barney J. Stern, MD; Walter Royal III, MD; Jeffrey M. Gelfand, MD, MAS; et al. Definition and Consensus Diagnostic Criteria for NeurosarcoidosisFrom the Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group. JAMA Neurol. Published online August 27, 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2018.2295