Estratégia de sequenciamento das terapias de alta eficácia na esclerose múltipla

A maioria dos pacientes com formas recorrentes da esclerose múltipla (EM) necessitará de mais de uma droga modificadora do curso da doença (DMD) ao longo do seu tratamento para controlar a doença e limitar o agravamento da sua incapacidade. Ao sequenciar terapias, é importante reconhecer que determinada terapia pode afetar as escolhas terapêuticas futuras. Antes de iniciar o tratamento, o clínico deve desenvolver um plano de sequenciamento para que preocupações com a segurança ou outros fatores não limitem as opções terapêuticas subsequentes ou retardem o início da próxima DMD.¹

Impacto imunológico das terapias com DMDs e implicações no tratamento

Todas as DMDs supostamente atenuam processos inflamatórios imunologicamente mediados no sistema nervoso central, levando à melhora em desfechos clínicos e radiológicos. Entretanto, algumas DMDs estão associadas a efeitos duradouros no sistema imunológico e/ou a eventos adversos graves, dois fatores que podem complicar o uso de terapias subsequentes.² (Quadro 1)

Quadro 1. Efeitos das classes de DMDs sobre as populações de células B e T de pacientes com EM

Diferentes períodos de washout para troca entre DMSs

Outro fator que influencia as opções terapêuticas futuras na sequência do tratamento da EM é o intervalo sem medicação (washout) requerido pela DMD antes de sua introdução. A Sociedade Francesa de EM propõe os seguintes períodos de washout para troca entre as DMDs, visando prevenir eventos adversos por efeitos cumulativos.⁵ (Tabela 1)

Tabela 1. Períodos de washout recomendados para a transição entre terapias com diferentes DMDs

Eficácia e segurança de trocas entre diferentes DMDs

Mecanismos de ação distintos determinam diferenças nas transições entre as DMDs, em termos de repercussões imunológicas e riscos associados, no tratamento de pacientes com EM recorrente-remitente (EMRR). A tabela 2 ilustra algumas dessas diferenças.^6-12

Tabela 2. Repercussões imunológicas da transição de terapia com natalizumabe para outras DMDs e de outras DMDs para natalizumabe

Terapias de reconstituição imunológica (TRI), como a cladribina e o alentuzumabe, exercem efeitos imunossupressores prolongados.¹² Como a duração real dos efeitos dos imunossupressores da TRI é desconhecida,¹² a transição para natalizumabe em pacientes JCV+ requer uma avaliação cuidadosa.⁷ Embora não existam estudos que comprovem um risco aumentado de LEMP nesse contexto, é importante considerar o impacto imunológicos das terapias prévias ao definir a melhor estratégia de tratamento.⁷

Taxas de eventos adversos associados a diferentes DMDs: dados de metanálise

Em uma revisão sistemática e metanálise em rede que comparou a segurança de várias DMDs no tratamento da EM, o natalizumabe exibiu a mais baixa probabilidade de um evento adverso de qualquer grau entre todas as DMDs avaliadas, (Figura 1) inclusive em comparação com o placebo.¹³

Figura 1. Probabilidade média de evento adverso entre as DMDs incluídas na metanálise

Resultados de longo prazo do tratamento com natalizumabe

A figura 2 mostra as taxas anualizadas de surtos da doença em 6.148 pacientes com EMRR tratados com natalizumabe, no ano prévio ao início do tratamento e ao longo de dez anos de observação, de acordo com dados do registro TOP (programa de observação dos pacientes tratados com natalizumabe, do original Tysabri Observational Program). Durante o acompanhamento por dez anos, a taxa anualizada de surtos da EMRR foi de 0,15 (intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,14 a 0,15), o que representa uma redução de 92,5% em relação à taxa observada no ano prévio ao início do tratamento, de 1,99 (IC de 95%: 1,97 a 2,02).¹⁴

Figura 2. Taxas anualizadas de surtos da EMRR em pacientes tratados com natalizumabe, na população global do registro TOP, nos pacientes que haviam sido tratados com natalizumabe por 8 anos ou mais e nos pacientes que haviam sido incluídos no programa mais de 8 anos antes da data de corte, mas que descontinuaram o tratamento com natalizumabe antes de completarem 8 anos de tratamento. As taxas basais referem-se ao período de um ano prévio ao início do tratamento com natalizumabe. As barras de erro indicam os intervalos de confiança de 95%.

Planejamento familiar na EM – entre as Terapias de Alta Eficácia aprovadas para uso no Brasil, somente natalizumabe não demanda contracepção durante o tratamento.^7,15

O planejamento familiar é um fator essencial a ser considerado no sequenciamento terapêutico da esclerose múltipla (EM). Algumas terapias são contraindicadas ou não recomendadas durante a gestação, enquanto outras exigem o uso de contracepção ao longo do tratamento e por um período específico após a última dose.^7,15-18 (Tabelas 3 e 4)

Tabela 3. Recomendações para o uso de DMDs durante a gravidez e a amamentação

Tabela 4. Recomendações para o uso de DMDs durante o planejamento familiar

Natalizumabe: Terapia de Alta Eficácia indicada na 1ª linha do manejo da EM

Tanto no sistema público de saúde quanto no privado, natalizumabe é indicado como primeira linha de alta eficácia para o tratamento da EM.

• Sistema público: No Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), do Sistema Único de Saúde (SUS), natalizumabe é indicado:

Para pacientes virgens de tratamento ou não com alta atividade da doença ou na terceira linha para pacientes com baixa a moderada atividade da doença, após falha ou contraindicação de terapias prévias.¹⁹

• Sistema privado: Nas Diretrizes de Utilização (DUT) da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), natalizumabe é indicado:

Para pacientes virgens de tratamento com doença grave em rápida evolução ou nas terceira e quarta linhas, após falha ou contraindicação de terapias prévias.²⁰

Em uma revisão sistemática e metanálise em rede que comparou a segurança de várias DMDs no tratamento da EM, o natalizumabe exibiu a mais baixa probabilidade de um evento adverso de qualquer grau entre todas as DMDs avaliadas, inclusive em comparação com o placebo.¹³

Durante o acompanhamento por dez anos, a taxa anualizada de surtos da EMRR foi de 0,15 (intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,14 a 0,15), o que representa uma redução de 92,5% em relação à taxa observada no ano prévio ao início do tratamento, de 1,99 (IC de 95%: 1,97 a 2,02).¹⁴

Em suma, todos os pacientes com diagnóstico de esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) clinicamente definida devem receber droga modificadora da doença (DMD). Há evidências consideráveis de que o tratamento precoce é benéfico e hoje temos um amplo arsenal terapêutico disponível.¹⁹ A escolha da melhor opção e do planejamento terapêutico requer avaliação cuidadosa que pondere individualmente o perfil de cada paciente, considerando fatores demográficos, clínicos e radiológicos, assim como os valores e preferências dos pacientes numa decisão compartilhada.²⁰

Um dos possíveis fatores que podem influenciar no planejamento terapêutico é a disponibilidade da medicação, que pode ser limitada, devido ao custo e restrições de planos de saúde. No âmbito do SUS, o PCDT da EM propõe um algoritmo para uso das DMDs em pacientes com EM de baixa/moderada ou alta atividade²¹ e há pré-requisitos para obter os mesmos pela rede privada de saúde.²²

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