Diferenciação entre natalizumabe e outras DMDs

A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante do Sistema Nervoso Central (SNC) e atinge principalmente adultos jovens, com potencial de deixar acometimentos funcionais que interferem nas atividades da vida diária. É de suma importância o tratamento precoce com drogas modificadoras do curso da doença (DMDs), tendo em vista que estudos observacionais sugerem que seu uso está associado a um menor risco a longo prazo de progressão da doença, ou seja, um impacto importante na qualidade de vida dos pacientes.¹ Os principais objetivos do tratamento com DMDs são prevenir recidivas (surtos) e reduzir o acúmulo de incapacidades neurológicas ao longo do tempo.¹

Uma série de fatores, como demográficos, clínicos e radiológicos, podem ajudar a orientar as opções de DMDs. Os médicos devem avaliar os pacientes na apresentação e periodicamente a partir de então quanto a características associadas a um mau prognóstico e maior risco de recidiva futura e incapacidade grave. Os fatores mais importantes que predizem uma pior evolução clínica e resultados desfavoráveis ​​a longo prazo são a presença de doença altamente ativa (por exemplo, recidivas frequentes e novas lesões de ressonância magnética), extenso envolvimento radiológico, lesões na medula espinhal e/ou recuperação incompleta das recidivas. Pacientes com essas características podem ser bons candidatos para iniciar o tratamento com Terapia de Alta Eficácia (TAE), como o natalizumabe.¹

O natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina α-4, indicado como terapia única no tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), para prevenir e retardar a progressão da incapacidade em pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado de outros medicamentos, ou com EMRR grave em rápida evolução.²

Melhores desfechos clínicos com a troca para natalizumabe

Em pacientes com esclerose múltipla (EM) que apresentaram surto da doença durante a terapia inicial com betainterferona (IFN-β) ou acetato de glatirâmer (AG), a troca para natalizumabe levou a melhores desfechos clínicos, em comparação com a troca para AG ou IFN-β:³

Tabela 1. Desfechos clínicos observados em pacientes com EM que trocaram para natalizumabe, comparados a pacientes que trocaram para AG ou IFN-β

Menor probabilidade cumulativa de surtos com natalizumabe vs. fingolimode

O estudo prospectivo e randomizado de fase 4 REVEAL comparou a eficácia de natalizumabe e fingolimode em 108 pacientes com EMRR de nove países. Em 36 semanas, a probabilidade cumulativa de surto da doença foi de 1,9% com natalizumabe e 22,3% com fingolimode:⁴

Figura 1. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier do tempo até um surto da EM ao longo de 52 semanas

Novas lesões Gd+ na RMN com natalizumabe vs. fingolimode

No mesmo estudo REVEAL, o número cumulativo médio de novas lesões realçadas por gadolínio nas imagens de RMN ponderadas em T1 em 24 semanas foi de 0,72 com natalizumabe e 2,60 com fingolimode.⁴

Figura 2. Número cumulativo médio de novas lesões Gd+ em imagens de RMN ponderadas em T1 ao longo de 24 semanas do estudo REVEAL

Menor taxa de surtos anualizada com natalizumabe vs. cladribina

Dados do estudo de fase 3 CLARITY que avaliaram a cladribina em comprimidos vs. placebo foram pareados por escores de propensão aos dados do registro italiano i-MuST de 3.150 pacientes com EMRR que iniciaram uma DMD. A análise comparou a taxa anualizada de surtos da doença em 2 anos após o início do tratamento com cladribina (n=945) vs. outras DMDs – IFN (n=1.168), AG (n=402), FING (n = 113), NTZ (n=149) e DMF (n=295) –, tomando-se as comparações com placebo como referência. O efeito terapêutico foi estimado por meio de um modelo de regressão binomial negativo com ponderação por probabilidade inversa. Uma análise de sensibilidade que incluiu a atividade basal ao exame de RMN no cálculo dos escores de propensão foi realizada no subgrupo de pacientes com dados basais de RMN disponíveis.⁵

Figura 3. Taxas anualizadas de surtos da EM em pacientes tratados com cladribina vs. outras DMDs

Na análise, natalizumabe foi superior à cladribina, com razão entre as taxas anualizadas de surtos da EM de 2,13 (p=0,014). A razão das taxas de natalizumabe vs. placebo foi de 82% (gráfico da esquerda). Resultados similares foram obtidos na análise do subgrupo que incluiu a atividade basal da doença no exame de RMN no cálculo dos escores de propensão (gráfico da direita).

Menor taxa de eventos adversos entre as DMDs

Em uma revisão sistemática e metanálise em rede que comparou a segurança de várias drogas modificadoras do curso da doença (DMDs) no tratamento da EM, o natalizumabe exibiu a mais baixa probabilidade de um evento adverso de qualquer grau entre todas as DMDs avaliadas, (Tabela 2) inclusive em comparação com o placebo.⁶

Tabela 2. Probabilidade média de evento adverso entre as DMDs incluídas na metanálise

Comparação indireta entre natalizumabe e ocrelizumabe

Uma comparação indireta pareada por escores de propensão com dados do Registro Italiano de Esclerose Múltipla avaliou os efeitos de natalizumabe e ocrelizumabe sobre a progressão independente de surtos da doença (desfecho PIRA, do original progression independent of relapse activity), piora associada a surto da doença e escores 4,0 e 6,0 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS, do original Expanded Disability Status Scale) em pacientes com EM virgens de tratamento.⁷

• No curto prazo, o risco de atingir os eventos PIRA e escores EDSS 4,0 e 6,0 irreversíveis não foi significativamente diferente entre as duas medicações.

Figura 4. Número de pacientes que atingiram os eventos PIRA e escores EDSS 4,0 e 6,0 irreversíveis nas coortes pareadas por escore de propensão tratadas com natalizumabe e ocrelizumabe do Registro Italiano de Esclerose Múltipla.

Qualidade de vida com natalizumabe vs. ocrelizumabe

Uma análise de dados da rede MS PATHS avaliou o tempo até a melhora na escala de qualidade de vida em transtornos neurológicos Neuro-QoL em pacientes tratados com natalizumabe ou ocrelizumabe. Observou-se melhora significativa em 9 e 4 dos 12 domínios da escala Neuro-QoL com natalizumabe vs. ocrelizumabe, respectivamente. Em sete domínios da escala Neuro-Qol, a melhora clinicamente significativa foi mais rápida com natalizumabe, comparado ao ocrelizumabe: função cognitiva, depressão, afetos positivos e bem-estar, participação em papéis sociais, distúrbios do sono, função das extremidades superiores e satisfação com papéis sociais.⁷ 

Figura 5. Tempo até a melhora em domínios da escala Neuro-QoL em pacientes com EM tratados com natalizumabe vs. ocrelizumabe

Metanálise da taxa anualizada de surtos da EM

Em revisão sistemática e metanálise em rede de 40 estudos clínicos randomizados e controlados, envolvendo ao todo 28.391 participantes, 20 tratamentos mais o placebo, todas as terapias, exceto a β-interferona 1a 22 μg por via subcutânea, foram estatisticamente superiores ao placebo em termos de taxa anualizada de surtos da EM.⁹

Na análise, natalizumabe foi superior ao placebo com razão de risco (RR) de 0,31 (IC de 95%: 0,27 a 0,37) e não foi significativamente inferior a nenhuma das outras DMDs, com diferenças significativas em favor do natalizumabe nas comparações com ozanimode, fingolimode, fumarato de dimetila, ponesimode, todas as β-interferonas avaliadas, acetato de glatirâmer e teriflunomida.⁹

Figura 6. Taxa anualizada de surtos da EM em pacientes tratados com 20 DMDs diferentes, comparadas entre si e em relação ao placebo

Apesar do custo elevado das DMDs, existem formas de os pacientes obterem acesso e iniciarem o tratamento, desde que preencham os pré-requisitos estabelecidos para o seu uso, seja no sistema de Saúde Único de Saúde (SUS), seja no privado. No entanto, é importante reforçar que nem todos os tratamentos são cobertos por esses sistemas, sendo necessário compreender as especificidades de cada um.^{10, 11}

Destaca-se, ainda, que toda tomada de decisão médica relacionada ao início de DMDs deve ser compartilhada com o paciente, sendo preciso levar em consideração seus valores e preferências, o colocando no centro dos cuidados.¹²

 

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