Amiloidose por transtirretina com polineuropatia

A Amiloidose por transtirretina com polineuropatia (ATTRv-PN) é uma doença multissistêmica grave, caracterizada pelo envolvimento do sistema nervoso periférico e do sistema nervoso autônomo.^1,2

Trata-se da forma hereditária de amiloidose mais frequente no mundo, com prevalência global estimada entre aproximadamente 10.000 e 40.000 casos, variando conforme a região avaliada, sendo considerada endêmica em determinadas áreas do mundo.^2,3,4 Portugal, Suécia e Japão são reconhecidos como focos endêmicos clássicos da doença.^2,5 O Brasil, por sua vez, apresenta elevada heterogeneidade genética e agregados regionais de casos, mas não é uniformemente classificado como área endêmica.^6,7,8 A incidência e a prevalência da ATTRv-PN no país ainda não são precisamente conhecidas; estimativas baseadas em registros observacionais e projeções indiretas sugerem a existência de milhares de indivíduos afetados.^4,6,8

A ATTRv-PN é uma condição heterogênea, de padrão de herança autossômica dominante, causada por uma das mais de 130 variantes patogênicas já identificadas no gene da transtirretina (TTR), o qual codifica uma proteína de mesmo nome.⁴ A própria proteína TTR desempenha papel central na fisiopatologia da doença.⁹

A TTR é produzida predominantemente no fígado e circula no plasma como um tetrâmero estável, envolvido no transporte de retinol (vitamina A) e tiroxina em sua forma nativa.⁵ As variantes patogênicas da TTR aumentam a instabilidade dos tetrâmeros, favorecendo sua dissociação em monômeros e subsequente proteólise em fragmentos.¹⁰ Essas proteínas dissociadas sofrem dobramento incorreto, formando depósitos amiloides que se acumulam e causam danos a diversos órgãos e tecidos, incluindo nervos periféricos, coração, trato gastrointestinal e sistema musculoesquelético.¹¹

O gene da TTR contém quatro éxons e está localizado no cromossomo 18.¹² As variantes patogênicas identificadas são predominantemente mutações pontuais do tipo missense.⁶ A penetrância da ATTRv-PN é incompleta e apresenta variações dependentes da origem parental, sendo descrita maior penetrância quando a herança é de origem materna.¹³

Considerando a distribuição global da doença, a variante Val50Met é a mutação mais prevalente no mundo, seguida por outras variantes frequentes cuja distribuição varia conforme a região geográfica.^2,10 A variante Val50Met está classicamente associada a um fenótipo dominado por manifestações neurológicas.¹⁴ No Brasil, embora a Val50Met seja a mutação mais frequentemente identificada, observa-se significativa heterogeneidade genética.⁷

Uma consequência direta dessa heterogeneidade genética é a dificuldade em definir uma apresentação clínica “típica”, sendo os sintomas altamente variáveis entre os pacientes.¹⁵ O início da doença pode ocorrer desde a segunda até a nona década de vida, com expressiva variabilidade entre diferentes populações.⁶ Com base na idade de início dos sintomas, os pacientes podem ser classificados como de início precoce (<50 anos) ou início tardio (≥50 anos).⁸ A ATTRv-PN é considerada uma das polineuropatias hereditárias mais graves e progressivas de início na idade adulta.^9,11,16

A doença geralmente se inicia com dor e parestesias nos pés, associadas à perda sensorial térmica distal, evoluindo para hipoestesia e hipo ou arreflexia do reflexo aquileu. Outros sintomas iniciais frequentes incluem perda ponderal, disfunção erétil, diarreia ou constipação, intolerância ou hipotensão ortostática e sintomas de disfunção autonômica como olhos e boca secos.⁶ Em pacientes com manifestações neurológicas, os principais sinais de alerta incluem progressão rápida da neuropatia e presença de comorbidades associadas, particularmente síndrome do túnel do carpo concomitante ou prévia, disautonomia precoce e grave, envolvimento motor precoce e predominante, dismotilidade gastrointestinal, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada sem etiologia definida e ausência de resposta a tratamentos específicos, como imunoglobulina intravenosa em pacientes previamente diagnosticados com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP).¹⁵

Clinicamente, a ATTRv-PN é classificada em diferentes estágios de acordo com o grau de comprometimento motor, sensitivo e autonômico. Os sistemas de classificação mais utilizados são os Estágios de Coutinho (I a III) e o Escore de Incapacidade de Neuropatia Periférica Modificado (PND, I a V).⁶

O diagnóstico precoce é fundamental, uma vez que o início oportuno do tratamento pode prevenir danos orgânicos potencialmente irreversíveis. Entretanto, o diagnóstico é frequentemente tardio, devido à inespecificidade dos sintomas iniciais e ao diagnóstico errôneo como outras condições neuromusculares, como CIDP, neuropatia diabética ou doença do neurônio motor.¹⁶

Para confirmação diagnóstica e diferenciação de outras etiologias, recomenda-se o sequenciamento do gene TTR.⁹ Em pacientes com neuropatia periférica progressiva inexplicada, mesmo na ausência de sinais de alerta clássicos, painéis genéticos associados a exames laboratoriais de triagem podem ser úteis para excluir outras causas de neuropatia, incluindo condições genéticas, deficiências vitamínicas, diabetes mellitus ou amiloidose de cadeia leve (AL).¹⁷

Em alguns casos, pode-se obter evidência patológica de depósitos amiloides, embora a confirmação histológica não seja obrigatória para o diagnóstico.⁶ A glândula salivar labial, os nervos periféricos e o aspirado de gordura abdominal são os sítios mais frequentemente utilizados. Na biópsia de nervo periférico, os depósitos amiloides distribuem-se pelo endoneuro e ao redor dos vasos sanguíneos, apresentando coloração vermelho-alaranjada ao vermelho Congo e birrefringência verde-maçã sob luz polarizada.¹⁸

A avaliação do envolvimento e da gravidade da disfunção orgânica pode ser realizada por meio de diferentes biomarcadores e exames complementares, conforme o sistema acometido.¹¹ Para o sistema nervoso, utilizam-se estudos neurofisiológicos para avaliação de fibras grossas, testes autonômicos com avaliação sudomotora e, em casos selecionados, ultrassonografia de nervos periféricos e neurografia por ressonância magnética.² Para o sistema cardiovascular, a ecocardiografia, a ressonância magnética cardíaca e os estudos de condução são amplamente empregados, podendo-se considerar a cintilografia cardíaca com traçadores à base de tecnécio-99m para detecção de depósitos de TTR.⁷ A avaliação renal baseia-se na dosagem de creatinina sérica, proteinúria, microalbuminúria e estimativa da taxa de filtração glomerular.⁹ Para o sistema ocular, exames como o teste de Schirmer e a biomicroscopia para identificação de opacidades vítreas são úteis.⁹

Recentemente, o neurofilamento de cadeia leve plasmático (NfL) tem se mostrado um biomarcador prognóstico promissor na ATTRv-PN, apresentando aumento progressivo com a evolução da doença, inclusive durante a transição de estágios assintomáticos para sintomáticos, particularmente na conversão para neuropatia sensitivo-motora.¹⁹

O tratamento da ATTRv-PN envolve medidas sintomáticas e terapias modificadoras do curso da doença.^6,20 Estas últimas têm como objetivo interferir nos principais mecanismos fisiopatológicos relacionados à produção, estabilidade e deposição da TTR.^9,11

As estratégias modificadoras podem ser classificadas em quatro categorias principais: (1) redução da produção hepática de TTR por meio do transplante hepático; (2) estabilização dos tetrâmeros de TTR com estabilizadores seletivos, como o tafamidis meglumina; (3) degradação ou remoção dos depósitos amiloides, ainda em investigação clínica; e (4) silenciamento da expressão da TTR por terapias baseadas em RNA.^9,11,20

Os silenciadores da TTR reduzem a síntese hepática da proteína por mecanismos pós-transcricionais e incluem duas subclasses: os oligonucleotídeos antisenso (inotersen e eplontersen) e os agentes de RNA de interferência (patisiran e vutrisiran). Essas terapias promovem reduções sustentadas dos níveis circulantes de TTR, independentemente do genótipo, com impacto clínico significativo na progressão da neuropatia.^6,11,15,21. O eplontersen, um oligonucleotídeo antisenso de nova geração, demonstrou eficácia clínica significativa em pacientes com ATTRv-PN, com redução da progressão da neuropatia, melhora de desfechos funcionais e perfil de segurança favorável.^21,22

Atualmente, patisiran, inotersen, vutrisiran, eplontersen e tafamidis meglumina possuem aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento da ATTRv-PN.^6,22 Entretanto, apenas o tafamidis meglumina encontra-se incorporado ao Sistema Único de Saúde (SUS), restrito a indivíduos em estágio inicial da doença (estágio I). A escolha terapêutica deve considerar o estágio clínico, o fenótipo predominante, as comorbidades, o perfil de segurança e o acesso ao tratamento.^6,23

O estudo pivotal de fase II/III (FX-005) avaliou a eficácia e a segurança do tafamidis na dose de 20 mg por via oral, uma vez ao dia, em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, incluindo mais de 128 pacientes acompanhados por 18 meses.²⁴ Embora o estudo tenha demonstrado benefício clínico, não alcançou significância estatística nos desfechos coprimários.²⁴ A fase aberta subsequente acompanhou 86 indivíduos por 12 meses e reforçou a eficácia a longo prazo, bem como o bom perfil de tolerabilidade e segurança da medicação.²⁵

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) brasileiro de 2018 recomenda o uso de tafamidis em pacientes adultos sintomáticos em estágio I, não submetidos a transplante hepático, na posologia de 20 mg por via oral, uma vez ao dia, com monitorização clínica e laboratorial periódica a cada 3-6 meses.²³

Os desafios futuros na ATTRv-PN incluem a avaliação dos efeitos da eliminação dos depósitos amiloides por anticorpos monoclonais, o potencial das estratégias de edição gênica com intenção curativa ainda em fases iniciais de investigação clínica, o impacto das terapias modificadoras da doença em indivíduos pré-sintomáticos ou recentemente sintomáticos e a possibilidade de uso sinérgico das diferentes modalidades terapêuticas disponíveis.⁹

PP-VYN-BRA-1851

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INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA MAIS FREQUENTE: O TAFAMIDIS TEM O POTENCIAL DE INIBIR O TRANSPORTADOR DE EFLUXO BCRP (PROTEÍNA RESISTENTE AO CÂNCER DE MAMA) E AUMENTAR A EXPOSIÇÃO SISTÊMICA DOS SUBSTRATOS DESTE TRANSPORTADOR, O QUE PODE CAUSAR INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM OS MESMOS (POR EXEMPLO, METOTREXATO, ROSUVASTATINA, ATORVASTATINA, APIXABANA, RIVAROXABANA E IMATINIBE). O TAFAMIDIS PODE TER O POTENCIAL DE INIBIR OS TRANSPORTADORES DE ÂNIONS ORGÂNICOS 1 (OAT1) E PODE CAUSAR INTERAÇÕES FÁRMACO-FÁRMACO COM SUBSTRATOS DESTE TRANSPORTADOR (P. EX., MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES, BUMETANIDA, FUROSEMIDA, LAMIVUDINA, METOTREXATO, OSELTAMIVIR, TENOFOVIR, GANCICLOVIR, ADEFOVIR, CIDOFOVIR, ZIDOVUDINA, ZALCITABINA). ENTRETANTO, NÃO É ESPERADO QUE A INIBIÇÃO DOS TRANSPORTADORES OAT1 POR TAFAMIDIS RESULTE EM INTERAÇÕES CLINICAMENTE SIGNIFICATIVAS. O TAFAMIDIS NÃO INIBE O TRANSPORTADOR DE ÂNIONS ORGÂNICOS 3 (OAT3). CONTRAINDICAÇÃO MAIS FREQUENTE: VYNDAQEL® É CONTRAINDICADO A PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO TAFAMIDIS MEGLUMINA OU A QUALQUER OUTRO EXCIPIENTE DA FÓRMULA.

NÃO FORAM FEITOS ESTUDOS SOBRE O EFEITO DE VYNDAQEL® NA HABILIDADE PARA DIRIGIR E OPERAR MÁQUINAS.

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