Hidroxicloroquina com azitromicina pode ser eficaz no tratamento da Covid-19?

No último dia 17, foi publicado no International Journal of Antimicrobial Agents um estudo francês que avaliou, de maneira não cega e não randomizada, a eficácia da hidroxicloroquina (HCQ) em monoterapia ou associada com azitromicina em pacientes com Covid-19 internados em um hospital em Marselha, na França.

Hidroxicloroquina no coronavírus

A HCQ já havia mostrado eficácia in vitro para o SARS-CoV (coronavírus responsável por uma epidemia na Ásia em 2003), e em fevereiro/2020 foi relatada atividade in vitro também para o Covid-19. Baseado nisso, os pesquisadores desenharam o seguinte método para este estudo.

Critérios de inclusão:

• Pacientes hospitalizados por Covid-19 (confirmado);
• Maiores de 12 anos;
• Swab nasofaríngeo positivo na admissão hospitalar.

Critérios de exclusão:

• Alergia à cloroquina ou hidroxicloroquina;
• Qualquer outra contraindicação à medicação como: retinopatia prévia, deficiência de G6PD conhecida, intervalo QT prolongado e gestantes ou lactantes.

Os pacientes que consentiram em participar do estudo foram acompanhados por 14 dias, tiveram swabs nasofaríngeos coletados diariamente e receberam hidroxicloroquina 200 mg VO 3x/dia pelos primeiros dez dias. Os pacientes que se negaram a participar, aqueles com critérios de exclusão ou que estavam internados em outro hospital, serviram de grupo controle.

Desfechos:

O desfecho primário escolhido foi o clearence virológico por PCR do swab nasofaríngeo no D6 após inclusão no trabalho. Desfechos secundários foram clearence virológico no resto do estudo, parâmetros clínicos (temperatura, frequência respiratória, permanência em hospital e mortalidade), e efeitos colaterais.

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Resultados

Foram recrutados 42 pacientes para o estudo, sendo 26 para o grupo de tratamento e 16 para o grupo controle. Dos 26 pacientes do grupo de tratamento, seis foram perdidos pelos seguintes motivos:

• Três pacientes foram transferidos para UTI e perderam seguimento;
• Um paciente morreu no D3 após inclusão;
• Um paciente decidiu ir embora do hospital no D3 após inclusão;
• Um paciente parou o tratamento por náusea.
• Dos 20 pacientes tratados com HCQ, seis foram tratados também com azitromicina (500 mg VO no D1 e 250 mg VO nos quatro dias conseguintes). Os autores descrevem somente que o antibiótico foi dado “para prevenir superinfecção bacteriana”, mas não especificam o critério de seleção dos pacientes.

Os pacientes que receberam HCQ apresentaram maior taxa de clearence viral em swab nasofaríngeo no D6 do que o grupo controle (70% vs 12,5%, p=0,001). Os pacientes que receberam HCQ + azitromicina tiveram 100% do clearence no D6 enquanto HCQ em monoterapia tiveram 57,1%. O efeito foi maior nos pacientes que apresentavam sintomas de vias aéreas superiores e/ou inferiores.

Opinião

Devido à pandemia do Covid-19, há uma grande demanda de todo o mundo por uma estratégia terapêutica eficaz.

Esse estudo recebeu muita atenção da mídia e levou à compra em massa da HCQ até o esgotamento em diversas farmácias em todo o mundo. Em 20 de março de 2020 o CFM solicitou à ANVISA que a HCQ fosse vendida somente com receita médica, e reitera que não há ainda tratamento específico para o COVID-19 recomendado pela OMS ou pelo governo brasileiro.

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O estudo apresentado aqui contém falhas metodológicas gravíssimas, dando espaço para muito viés e confundimento.

• Estudo não cego e não randomizado;
• Desfecho primário é substituto. Não sabemos se negativar o PCR do swab nasofaríngeo faz com que esses pacientes evoluam de forma mais favorável ou transmitam menos a doença;
• A amostra foi pequena (N=36);
• Para cálculo amostral foi postulado uma eficácia de 50% da HCQ para redução da viremia até o D7. Esse número não foi baseado em dados, e parece uma estimativa muito otimista para a medicação;
• Pacientes que recusaram o tratamento e pacientes com critérios de exclusão participaram como grupo controle. Isso não poderia ser feito. Esses pacientes são, por definição, diferentes dos pacientes incluídos no estudo. Isso cria heterogeneidade entre os grupos intervenção e controle, levando a desfechos com confundimento. Esses pacientes deveriam ter sido excluídos do estudo;
• Os seis pacientes que saíram do estudo não foram incluídos na análise final;
• 100% dos pacientes que receberam azitromicina alcançaram o desfecho primário. Mas porque esses pacientes receberam azitromicina? Esses pacientes provavelmente eram diferentes dos demais, uma vez que a medicação foi indicada para eles e não para os outros. Portanto, não se pode fazer uma comparação efetiva entre os pacientes que receberam azitromicina, os que receberam monoterapia com HCQ ou os do grupo controle.

Com todas essas falhas metodológicas, não é possível afirmar que a HCQ em monoterapia ou em associação com azitromicina tem eficácia contra o Covid-19. Melhores estudos são necessários para conseguirmos avaliar o verdadeiro papel dessas medicações.

Referências bibliográficas:

• Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
• http://portal.cfm.org.br/index.php?option=com_content&view=article&id=28637:2020-03-20-18-20-23&catid=3